苹果酸法米替尼治疗胃肠神经内分泌瘤II期临床试验

1.经病理学确诊的增生分级为G1或G2级（根据WHO 2010年分类标准）的局部进展期或转移性的胃肠胰腺神经内分泌瘤、且无法进行手术治疗的患者；
2.根据RECIST 1.1标准，患者至少具有一个可测量径线的靶病灶（肿瘤病灶CT扫描长径≥10 mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥15 mm，扫描层厚不大于5 mm）；
3.一线治疗或者二线治疗（二线治疗者，为既往一线[化疗和/或生物治疗等]治疗失败或耐药的患者）；
4.未使用过针对胃肠胰腺神经内分泌瘤的分子靶向药物治疗（如依维莫司、舒尼替尼及其他VEGFR类酪氨酸激酶抑制剂等）；
5.年龄：18~75岁；
6.ECOG PS评分：0~1分；
7.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1.确诊为小细胞癌（small-cell carcinoma）、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）、副神经节瘤（paraganglioma）和莫克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的患者；
2. 以往或同时患有其它恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；
3. 四周内参加过其他药物临床试验；
4. 正在接受生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽等）治疗的患者；
5. 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等）；
6. 己知的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时CT 或MRI 检查发现脑或者软脑膜的疾病；
7. 受试者在4周内接受手术、化疗、放疗等治疗（手术伤口尚未完全愈合，相关治疗造成损害尚未恢复）；
8. 主要器官功能不正常，即相关检查指标达到以下程度：(1) 血常规检查：a. HB < 90 g/L（14天内未输血）；b. ANC < 1.5×109/L；c. PLT < 100×109/L；(2) 生化检查：a. 总胆红素 ≥ 1.25×ULN（正常值上限）；b. ALT或AST ≥ 1.5×ULN；如有肝转移，则ALT或AST ≥ 2.5×ULN；c. 血清Cr > 1×ULN或内生肌酐清除率 ≤ 50 ml/min（Cockcroft-Gault公式）；d. 胆固醇 > 7.75 mmol/L；甘油三酯 > 3.0 mmol/L；(3) 多普勒超声评估：左室射血分数 (LVEF) < 正常值低限 (LLN)；
9. 患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压 > 140 mmHg，舒张压 > 90 mmHg），患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QTcF： 男性≥450 ms，女性≥470 ms）及I级心功能不全；
10. 尿常规提示尿蛋白≥++且证实24小时尿蛋白定量>1.0 g；
11. 长期未治愈的伤口或骨折；
12. 凝血功能异常，具有出血倾向（如活动性消化道溃疡）；
13. 首次用药前发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞等；
14. 应用抗凝剂或维生素K 拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤ 1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（1 mg口服，每日一次）或小剂量阿司匹林（每日用量不超过100 mg）；
15. 已怀孕或哺乳期的女性或准备生育的女性/男性。对于女性受试者：应为手术绝育、绝经后的患者，或同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。男性受试者：应为手术绝育，或同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患者。
16. 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内；
17. 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的；
18. 有免疫缺陷病史，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
19. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。