苹果酸法米替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床试验

1.年龄：18岁～70岁；
2.经病理学确诊的晚期（IV期）非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量病灶（肿瘤病灶CT扫描长径≥10 mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥15 mm，扫描层厚不大于5 mm，可测量病灶未接受过放疗、冷冻等局部治疗）
3.经二线或三线以上治疗复发或失败的患者：a．EGFR野生型患者需二线或二线以上治疗（治疗方案需包括含铂类双药方案）复发或失败；b．EGFR突变型和未经EGFR基因检测的患者需三线或三线以上治疗（治疗方案需包括含铂类双药方案，并需接受过包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼EGFR-TKIs治疗）复发或失败；“治疗失败”的定义：（1）治疗过程中疾病进展或末次治疗后的3个月内疾病进展，均有明确影像学或临床进展证据；（2）因无法耐受化疗不良事件而退出标准治疗的患者，按CTCAE 4.0标准，其不耐受的血液学不良事件严重等级需达到IV度以上（血小板下降为III度以上）或非血液学不良事件严重等级达到III度以上，且研究者判断该受试者重复原方案治疗仍然无法耐受。
4.ECOG PS评分：0-1分；
5.预计生存期≥ 3月；
6.受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥ 6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周；EGFR TKI类分子靶向药物≥2周
7.主要器官功能正常，即符合下列标准：（1）血常规检查标准需符合：a.HB ≥ 90 g/L（14天内未输血）；b.ANC ≥ 1.5×109/L； c.PLT ≥ 80×109/L；（2） 生化检查需符合以下标准： a. TBIL < 1.25倍正常值上限(ULN)； b.ALT和AST < 2.5 ULN；c.血清Cr ≤ 1.25 ULN或内生肌酐清除率> 45 ml/min（Cockcroft-Gault公式）；d.胆固醇 ≤ 1.5 ULN，甘油三酯 ≤ 2.5 ULN；（3） 多普勒超声评估：左室射血分数 （LVEF）≥ 正常值低限（LLN）。
8.育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕或已手术绝育；
9.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1.鳞癌（包括腺鳞癌）；小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合的肺癌）；
2. 已知的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时CT 或MRI 检查发现脑或者软脑膜的疾病；
3. 患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg），患有Ｉ级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QTcF： 男性≥450 ms，女性≥470 ms）及Ⅱ级心功能不全，分级参考NCI-CTC AE 4.0；
4. 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等）；
5. 凝血功能异常（PT或PT-INR > 1.5 ULN、APTT >1.5 ULN），具有出血倾向（如活动性消化道溃疡）或正在接受溶栓或抗凝治疗；
6. 影像学显示肿瘤病灶距大血管 ≤ 5 mm；
7. 随机化前4周内出现≥ CTCAE 1级的肺出血（包括咯血≥ 2.5 ml或半茶匙），随机化前4周内出现≥ CTCAE 2级的其它部位出血；
8. 长期未治愈的伤口或骨折；
9. 随机化前12个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
10. 尿常规提示尿蛋白≥ ++，且证实24小时尿蛋白定量> 1.0 g；
11. 应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤ 1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（1mg 口服，每日一次），小剂量肝素（成人每日用量为0.6万~1.2万U）或小剂量阿司匹林（每日用量≤ 100 mg）；
12. 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内；
13. 有临床症状，需要临床干预的浆膜腔积液（包括胸水、腹水、心包积液）；
14. 活动性乙型病毒性肝炎或丙型肝炎患者；
15. 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的；
16. 四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验；
17. 入组前使用过VEGFR抑制剂（如：舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、阿西替尼等，贝伐单抗除外）
18. 以往或同时伴有其他恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外。