马来酸吡咯替尼I期临床耐受性及药代动力学试验

1.年龄为18～70岁；
2.ECOG全身状态（performance status，PS）0～1级；
3.预计生存期不少于12周；
4.患者至少有一个可测量病灶存在（RECIST 1.1）；
5.经病理学确诊的HER2表达阳性，临床分期为III、IV期的胃癌（包括胃食管结合部癌）患者（HER2表达阳性指不少于10%的肿瘤细胞免疫组化染色强度为2＋且经荧光原位杂交技术[FISH]确认阳性者，或免疫组化染色强度为3＋[染色强度范围0～3]）；
6.无严重的肝肾功能损伤，器官的功能水平必须符合下列要求：ANC≥1.5×109/L； PLT≥90×109/L；Hb≥90 g/L；TBIL≤1×ULN；ALT和AST≤1.5×ULN，ALP≤2.5×ULN；对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN；BUN和Cr≤1×ULN且肌酐清除率≥50 mL/min （Cockcroft-Gault公式）；LVEF≥50%； Fridericia法校正的QT间期（QTcF）男性 < 450 ms、女性 < 470 ms；INR≤1.5×ULN，APTT≤1.5×ULN。
7.已签署知情同意。
8.计划入组吡咯替尼单药试验（第一部分）的受试者还需满足： 1) 常规方案治疗失败或不可耐受者； 计划入组吡咯替尼联合多西他赛试验（第二部分）的受试者还需满足： 1) 常规方案治疗失败或不可耐受，既往未用过紫杉醇类药物治疗，未用过靶向HER2的小分子抑制剂者。 注：治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发接受系统化疗必须≥1个周期，接受靶向治疗必须≥14天；不可耐受的定义：在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害。

1.存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量胸水或腹水）；
2. 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素；
3. 使用类固醇治疗超过50天，或需要长期使用类固醇；
4. 入组前4周内接受过放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗（包括曲妥珠单抗等）者；入组前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素化疗；
5. 入组前4周内仍未从之前用药的不良事件中恢复（不包括脱发，乏力）；
6. 4周内参加过其它药物临床试验；
7. 入组时仍存在无法纠正的低钾血症和低镁血症；
8. 研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物（如抗心律失常药）;
9. 经颅脑CT或MRI检查确诊，存在脑部肿瘤病灶者；
10. 既往5年内患有其他肿瘤，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌；
11. 仅有骨或皮肤作为唯一的靶病灶；
12. 同时接受其他任何抗肿瘤治疗；
13. 过敏体质者，或已知对本方案药物组分或其他含吐温-80制剂有过敏史者；
14. 具有明确的胃肠道出血倾向的患者。包括下列情况：有局部活动性溃疡病灶，且大便潜血（＋＋）不可入组；2个月内有黑便、呕血病史者不可入组；对于大便潜血（＋）且胃部肿瘤原发病灶未行手术切除的，要求进行胃镜检查，如为溃疡型胃癌，且各中心主要研究者认为可能发生消化道大出血者不可入组；
15. 活动性感染（由研究者决定）；
16. 外周神经病变（由研究者决定）；
17. 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
18. 曾患有任何心脏疾病，包括：（1）心绞痛；（2）需药物治疗的或有临床意义的心律失常；（3）心肌梗死；（4）心力衰竭；（5）任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等；
19. 妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性;
20. 在整个试验期间不愿意采取有效避孕措施的育龄女性患者;
21. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（如高血压、严重的糖尿病、甲状腺疾病等）；
22. 有酗酒、吸烟（每天≥5根）等不良嗜好； 酗酒指大约2小时内4次或以上的饮酒行为，1次饮酒指饮用葡萄酒5盎司（150 mL）、啤酒12盎司（350 mL）或80度白酒（或折合成该酒精度）1.5盎司（50 mL）。
23. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。