对甲苯磺酸宁格替尼Ib期临床试验

1.年龄和性别：≥18周岁，性别不限；
2.组织学或细胞学证实的ⅢB期（局部治疗无效）或Ⅳ期（转移性）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（采用国际肺癌研究协会第七版分期标准），仅有痰细胞学依据的患者应排除；
3.经已获批上市的或在研的EGFR TKI治疗后耐药的受试者。具体为：1）既往接受过第一代（如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等）或第二代（如阿法替尼、达克替尼等）或其他在研的EGFR TKI治疗，治疗后出现疾病进展； 或者，2）经已上市（国内或国际）的第三代EGFR TKI（如奥希替尼）至少治疗6周，治疗后出现疾病进展；
4.受试者末次EGFR TKI耐药后接受的化疗方案总数≤2个；
5.末次EGFR TKI耐药后肿瘤组织/细胞样本的分子学检测结果为EGFR基因敏感突变阳性、T790M阴性；
6.对于仅经第一代和/或第二代EGFR TKI和/或其他在研的EGFR TKI耐药的受试者，需同时满足耐药后 c-Met GCN ≥ 6或者c-Met成簇扩增（采用中心实验室的c-Met FISH检测）；对于经已上市（国内或国际）的第三代EGFR TKI治疗耐药的受试者，c-Met GCN不限定；
7.根据实体瘤疗效评估标准（RECIST V1.1），至少有一个可测量病灶。注：既往放疗肿瘤病灶一般不视为可测量病灶，仅在放疗后出现明确进展时方可视为可测量；
8.从之前的化疗、靶向治疗、放疗或手术治疗等的毒性反应中恢复（依据NCI CTCAE V4.03标准≤1级，脱发除外）；
9.ECOG评分为0或1分；
10.预期生存时间≥12周；
11.血常规： 不需要生长因子支持治疗，中性粒细胞绝对值(NE#) ≥ 1.5×109/L； 血小板(PLT) ≥ LLN； 不需要输血支持治疗或生长因子治疗，血红蛋白(Hb) ≥ 90 g/L；肝功能： ALT和AST ≤ 2.5×ULN（肝转移患者，则ALT和AST可放宽至 ≤ 5.0×ULN）； 血清胆红素 ≤ 1.5×ULN；肾功能： 血清肌酐≤ 1.5 × ULN；尿常规尿蛋白≤1+；若尿常规尿蛋白≥2+，则需24小时尿蛋白定量小于1g。电解质：LLN ≤ 血钾 ≤ ULN；凝血功能：纤维蛋白原≥ LLN；国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；
12.受试者需愿意提供已有的有效诊断证据和已有的末次EGFR TKI治疗耐药后的肿瘤组织标本，如受试者不能提供足够的末次EGFR TKI治疗耐药后的肿瘤组织切片，需接受肿瘤组织活检。
13.签署知情同意书

1.开始给药前1周内，接受过EGFR TKI治疗（吉非替尼除外）；
2. 开始给药前4周内，接受过化疗、靶向治疗（EGFR-TKI除外）、免疫抗肿瘤治疗（免疫检查点抑制剂、CAR-T等）、放疗、大手术治疗的患者；
3. 开始给药前6周内，接受过蒽环类、亚硝脲类、丝裂霉素类化疗的患者；
4. 开始给药前4周内接受活疫苗和/或计划参加试验后接受活疫苗者；
5. 既往接受过针对c-Met或Axl靶点药物（如克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、INC280等）治疗者；
6. 开始给药前4周内接受过其它临床试验药物或正在接受其它临床试验药物治疗（参与一项研究的总生存期随访患者除外）；
7. 需要当前治疗的中枢神经系统转移或未经控制的中枢神经系统转移；或确认中枢神经系统转移，但经治疗未稳定4周以上；注：无需治疗的中枢神经系统转移可入选。
8. 脊髓压迫症、癌性脑膜炎或软脑膜症者；
9. 有间质性肺病或放射性肺炎；
10. 需要两种以上药物控制的高血压患者，或者筛选期至少间隔1小时以上的两次血压测量均值为收缩压 > 140 mmHg或舒张压 > 90 mmHg；
11. 多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF）< 55%；
12. NCI CTCAE 4.03 ≥ 2级的心律失常，有症状的心动过缓，或男性QTcF > 450 ms，女性QTcF > 470 ms（QTc采用Fridericia校正公式QTcF=QT/RR0.33计算）者；有尖端扭转型室性心动过速病史或先天性QT延长综合征史的患者；
13. 具有影响口服药物的多种因素（例如，无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）；
14. 具有明确的出血倾向患者，如消化道出血、出血性胃溃疡；给药前2个月内有黑便、呕血病史者；研究者认为可能发生内脏出血者；给药前2个月内存在明显的咳鲜血或每日咯血量达半茶匙（2.5 mL）以上；
15. 有免疫缺陷病史，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
16. 给药前6个月内患有以下任意以一种疾病者：心肌梗死、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥或外周动脉搭桥植入手术者、充血性心力衰竭、脑血管事件等；
17. 给药前6个月内患有肺栓塞者；
18. 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍为有临床意义的异常；
19. 有其他恶性肿瘤（除NSCLC外）病史，不包括：可治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或任何已治愈（5年内无疾病复发的证据）的其他肿瘤；
20. 感染人免疫缺陷病毒（HIV）者；乙肝表面抗原（HBsAg）检测阳性，且处于乙肝活动期的患者（HBV-DNA≥104 cps/mL或≥2000 IU/mL ）；
21. 研究者判断有严重电解质紊乱患者；
22. 研究者或申办者认为患有其它急性严重或慢性医学或心理疾病、不适合参加临床试验者；
23. 妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性。
24. 禁用治疗和/或药物：1）应用抗凝剂（静脉留置管的封管除外）或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其他类似药物治疗的患者；2）同时应用其他抗肿瘤药物，包括传统中药；3）需每日吸氧者；4）需长期全身使用皮质类固醇类药物（局部使用的除外）者；
25. 其它：1）具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者；2）习惯性饮用葡萄柚汁、咖啡和/或含咖啡因的饮料，且在试验期间无法戒断者；3）根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成试验的伴随疾病。