马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验

1.年龄≥18周岁，性别不限；
2.根据2016WHO淋巴造血肿瘤分类定义的非霍奇金B 淋巴细胞肿瘤（包括CLL/SLL、MCL、非GCB亚型的DLBCL、FL 或WM/LPL、MZL、HCL等，可根据剂量探索阶段的初步疗效结果再作调整）：
a) 对于CLL/SLL患者,需符合CLL/SLL临床或组织学诊断标准且符合IWCLL2008中需要治疗的活动性疾病的标准中的至少1条标准（见附件1）
b) 对于MCL、非GCB亚型的DLBCL患者（non-GCB DLBCL ）、FL,患者需符合临床或组织学诊断标准
c) 对于LPL/WM患者 ,需经临床或组织学证实LPL/WM；且符合第7届WM国际工作组（Dimopoulos, 2014）中建议的至少一条治疗标准(见附件7)
d) 对于MZL患者，既往接受过至少1线含CD20单抗方案的系统治疗（单药和/或联合化疗和/或联合免疫治疗），且接受最近的系统治疗后未获得至少部分缓解（PR），或在治疗后确认发生疾病进展，且研究者判断缺乏有效和标准治疗选择；
e) 对于HCL患者，需经细胞学或组织学证实HCL，包括复发/难治性c-HCL（经典型毛细胞白血病）或者复发/难治/一线v-HCL（变异型毛细胞白血病）；
3.对于CLL/SLL、非GCB亚型的DLBCL、FL、MZL患者，至少有1个可测量病灶，定义为至少一个淋巴结病灶的最长径>1.5厘米和/或至少一个结外病灶的最长径>1.0厘米，并且在2个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）
4.对于CLL/SLL、MCL、非GCB亚型的DLBCL、FL、MZL、HCL 或WM/LPL以本研究中心确诊为先，但对于其他医院确诊的须将符合要求的病理材料送到本研究中心进行确认，最终由本研究中心确定最终诊断（若研究医院不能行病理材料检查，经研究者确认诊断后可接受其他医院结果）；
5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0-2
6.首剂给药前7天内，血液学指标必须在以下范围内：
a.在不使用生长因子支持治疗的情况下绝对中性粒细胞计数（ANC）≥750个/μL（0.75 × 109/L）；
b.在未接受输血和/或不使用生长因子支持治疗的情况下血小板计数≥ 50,000/mm3（50 × 109/L）；
c.血红蛋白≥75g/L。
7.患者在筛选时满足下列实验室检查要求；
a.天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN*, 若存在淋巴瘤肝侵犯患者，AST、ALT≤5×ULN*；
b.总胆红素≤1.5×ULN*(除非由吉尔伯特综合征引起);
c.肌酐清除率(采用 Cockcroft and Gault 公式计算)≥50 ml/min，或测量24小时尿液采集量计算出的肌酐清除率≥50 ml/min。
ULN*=正常值的上限
8.国际标准化比值（INR）≤1.5和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
9.预期生存时间：>6个月；
10.能合作观察不良事件和疗效
11.在筛选期，有生育能力女性患者的血清β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]必须呈阴性，且必须在研究期间，研究用药前30天内，及结束用药后3个月内采取有效的避孕措施。
12.每个受试者（或其法定代表）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和程序，而且愿意参与研究

1.首剂研究药物用药前4 周内接受重大手术（诊断性活检、插入血管通路装置除外）
2. 已知淋巴瘤或白血病已累及中枢神经系统；
3. 已知患有幼淋巴细胞白血病，或具有Richter’s转化病史或目前疑似Richter’s转化；
4. 已知患原发性纵膈淋巴瘤；
5. 既往使用过BCR通路抑制剂（包括BTK抑制剂、PI3K抑制剂等）
6. 患者同时存在其他恶性疾病，或者在研究入选前3年之内罹患其他恶性疾病（不包括已给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、根治切除术后的宫颈或乳腺原位癌、早期甲状腺乳头状癌或局部Gleason评分为6的前列腺癌）
7. 首剂研究药物用药前30天以内接受过其他抗肿瘤治疗（包括任何化疗、靶向治疗、体外放射治疗、生物治疗或研究性药物治疗等）；首剂研究药物用药前180天内接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、14天内接受过抗肿瘤作用的中药治治疗；
8. 首剂研究用药之前6个月内接受过自体移植；
9. 首剂研究用药之前接受过异体干细胞移植；
10. 首剂研究用药之前6个月内发生过卒中或颅内出血；
11. 筛选前2个月内有活动性出血，或需要使用抗凝治疗，或研究者判断有明确出血倾向；
12. 首剂研究用药之前7 日内使用以抗肿瘤目的的泼尼松每天> 10mg（或同效药物）或其它免疫抑制剂；
13. 存在临床重大心血管疾病包括：
a.首剂研究药物用药前6个月内发生过心肌梗塞；
b.首剂研究药物用药前3个月内发生不稳定型心绞痛；
c.首剂研究药物用药前6个月内发生过任何3级或4级充血性心衰（纽约心脏协会心功能分类）（见附件8）或左室射血分数＜50%；
d.筛选时存在有临床意义的心律失常史（例如，完全性左束支传导阻滞，持续性室性心动过速、房颤、心室颤动、尖端扭转性室性心动过速、Ⅱ度以上心脏传导阻滞（佩戴永久起搏器且工作正常者除外））；
e.筛选时心电图显示 PR、QT、QRS间期异常（定义为：12导联心电图QT间期校正Bazetts的方法（ QTcB间期）> 450 毫秒（男）或> 470 毫秒（女），PR> 240毫秒，QRS> 110毫秒），存在导致QTc间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素，如低钾血症（研究者考虑一过性的低钾血症者除外）、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁猝死的病史或心动过缓（心率小于50次/分，研究者评估不影响患者安全性者除外）。
14. 活动性或未控制的 HBV（HBs Ag 阳性，HBs Ag阴性、HBc Ab 阳性且 HBV DNA 滴度阳性）、 HCV （HCV-Ab阳性且HCV RNA滴度阳性）、 HIV 阳性；
15. 未得到控制的活动性全身感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管使用适当的抗生素或其他治疗仍无改善），或需要抗生素静脉用药（IV）；
16. 病人既往抗肿瘤治疗残留毒性大于1级以上（任何等级脱发、血液学指标除外，血液学指标见入选标准7）；
17. 既往具有帕金森病的病史；小脑障碍或其他运动相关的疾病；
18. 妊娠或哺乳期妇女；
19. 研究者认为可损害受试者安全性、干扰马来酸艾维替尼胶囊吸收或代谢或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍，不能吞咽胶囊或片剂，或有显著影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收（包括吸收不良综合征、小肠切除或控制不佳的炎性肠病）的疾病；
20. 任何其他无法控制的严重临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病），研究者认为不适合参加试验的情况。