在FLT3突变急性髓系白血病患者中比较ASP2215和化疗的III期研究

1.在进行任何研究相关程序（包括停止禁用药物治疗，如适用）前，受试者或法定代理人应签署机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)批准的知情同意书和符合国家法规的保密条款。
2.受试者签署知情同意书时，依据当地法律视为成年人（例如在中国，年龄≥ 18岁）。
3.治疗机构对受试者进行病理学审查，其诊断结果符合世界卫生组织分类[Swerdlow et al, 2008] 中的原发性AML或骨髓增生异常综合征(MDS) 继发性AML。
4.受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发（参考附件12.6 中治疗线的定义）。● 一线AML治疗难治定义为：
a. 初始治疗后受试者未达到CR/CRi/CRp。适合进行标准治疗的受试者必须采用所选诱导方案的标准剂量，接受至少1个周期的含蒽环类的诱导单元。不适合进行标准治疗的受试者必须已按照研究者评估后为该受试者选择的诱导缓解的最佳治疗，接受了至少1 个完整的诱导治疗单元。
● 第一次治疗后血液学复发，并且未针对该次复发进行治疗，定义为：
a. 受试者一线治疗必须达到CR/CRi/CRp（按照[Cheson et al, 2003] 定义，见第5.3节），并且血液学复发。
5.由中心实验室检测确认受试者骨髓或全血FLT3突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的试验结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室检测结果入组受试者。如果当地实验室检测结果显示受试者有以下任何FLT3突变类型，则可以入选：FLT3内部串联重复(ITD)、FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)/D835或FLT3-TKD/I836。
6.受试者ECOG体力状态评分≤ 2。
7.研究者评估后认为受试者适合接受事先选定的补救化疗。
8.受试者的临床实验室检查结果应符合以下标准：
● 血清天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤ 2.5 x 正常值上限(ULN)。
● 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN
● 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或采用肾脏疾病饮食改良公式[Levey et al, 1999] 估算的肾小球滤过率> 50 mL/min。
9.受试者适合口服研究药物。
10.女性受试者应符合下述要求之一：
● 无生育能力：
● 筛选前绝经（定义为至少1年没有月经），或
● 证实已行绝育手术（筛选前至少1个月）
● 或，如果具有生育能力：
● 同意在研究期间以及研究药物末次给药后60天内避孕，且
● 筛选时血清或尿妊娠试验呈阴性，且
● 如果与异性发生性行为，自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，始终同意使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。
11.自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得哺乳。
12.自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得捐献卵子。
13.自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者及其具有生育能力的女性伴侣应使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。
14.自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者不得捐献精子。
15.受试者同意在治疗期间不参加其他干预性研究。
16.[交叉扩展部分] 在进行任何研究相关程序（包括停止禁用药物治疗，如适用）前，受试者或法定代理人应签署机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)批准的知情同意书和符合国家法规的保密条款。
17.[交叉扩展部分] 受试者已经接受过研究治疗（LoDAC、MEC或FLAG），未产生缓解或出现疾病进展。
18.[交叉扩展部分] 受试者治疗结束后未接受其他抗白血病治疗（允许使用羟基脲控制白细胞增多患者的外周血白血病原始细胞）。
19.[交叉扩展部分] 受试者的临床实验室检查结果应符合以下标准：
● 血清AST和ALT ≤ 2.5倍正常值上限(ULN)
● 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN
● 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或采用肾脏疾病饮食改良公式[Levey et al, 1999] 估算的肾小球滤过率> 50 mL/min。
● 血清钾 ≥ 正常值下限(LLN)（允许在COE的第1个周期第1天之前补充钾）。
● 血清镁 ≥ LLN（允许在COE的第1个周期第1天之前补充镁）。
20.[交叉扩展部分] ECOG体力状态评分≤ 2。
21.[交叉扩展部分] 女性受试者应符合下述要求之一：
● 无生育能力：
筛选前绝经（定义为至少1年没有月经），或
证实已行绝育手术（筛选前至少1个月）
● 或，如果具有生育能力：
同意在研究期间以及研究药物末次给药后60天内避孕，且
筛选时血清或尿妊娠试验呈阴性，且
如果与异性发生性行为，自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，始终同意使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。
22.[交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得哺乳。
23.[交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得捐献卵子。
24.[交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者及其具有生育能力的女性伴侣应使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。
25.[交叉扩展部分]自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者不得捐献精子。
26.[交叉扩展部分]受试者同意在治疗期间不参加其他干预性研究。

1.受试者被诊断为急性早幼粒细胞白血病。
2. 受试者患有BCR-ABL阳性白血病（慢性髓性白血病急变）。
3. 受试者既往接受其它肿瘤（除MDS）化疗后出现继发性AML。
4. 受试者在二线或之后的治疗中出现血液学复发，或接受过针对难治性疾病的挽救治疗。
5. 受试者具有活动性中枢神经系统白血病。
6. 受试者被诊断出另一种恶性肿瘤，除非无病生存期至少为5年。对于非黑色素皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤样病变经治受试者（不考虑其无病生存期），如果已完成根治性治疗，则有资格参加研究。对于患有局限于前列腺内的前列腺癌且无疾病复发或进展证据的受试者，如果已经开始接受激素治疗或是手术切除了恶性肿瘤或已行根治性放疗，则有资格参加研究。
7. 受试者既往接受过ASP2215或其它FLT3抑制剂（除了一线治疗方案中作为诱导、巩固和／或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林）治疗。
8. 受试者存在具有临床意义的凝血异常，例如弥漫性血管内凝血。
9. 受试者在研究首次给药前4周内进行过大手术。
10. 受试者在研究首次给药前4周内进行过放疗。
11. 如果受试者患有纽约心脏协会（NYHA）3级或4级充血性心力衰竭，或既往有NYHA 3级或4级充血性心力衰竭病史，除非其在进入研究前1个月内进行的超声心动图（ECHO）筛选中左心室射血分数（LVEF）超过45%，否则不得参加研究。
12. 根据中心读图结果，筛选时受试者三次QTcF的平均值大于450 ms。
13. 筛选时受试者有QT间期延长综合征。
14. 筛选时受试者有低钾血症或低镁血症（定义为检查结果低于正常值下限[LLN]）。
15. 受试者需要合并使用CYP3A强效诱导剂。
16. 受试者需要合并使用P-gp强效抑制剂或诱导剂，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
17. 受试者需要合并使用血清素5HT1R或5HT2BR受体或σ非特异性受体的靶向性药物，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
18. 受试者有无法控制的活动性感染。
19. 已知受试者感染了人免疫缺陷病毒。
20. 受试者患有活动性乙肝或丙肝或其它活动性肝脏疾病。
21. 研究者认为受试者存在任何不适合参加研究的情况。
22. 受试者具有活动性的具有临床意义的GVHD或正在使用治疗GVHD的全身性皮质类固醇类药物。
23. 受试者有除下述以外的其他FLT3突变：FLT3-ITD、FLT3-TKD/D835或FLT3-TKD/I836。
24. [交叉扩展部分]受试者被诊断出另一种恶性肿瘤，除非无病生存期至少为5年。对于非黑色素皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤样病变经治受试者（不考虑其无病生存期），如果已完成根治性治疗，则有资格参加研究。对于患有局限于前列腺内的前列腺癌且无疾病复发或进展证据的受试者，如果已经开始接受激素治疗或是手术切除了恶性肿瘤或已行根治性放疗，则有资格参加研究。
25. [交叉扩展部分]如果受试者患有纽约心脏协会(NYHA)3级或4级充血性心力衰竭，或既往有NYHA 3级或4级充血性心力衰竭病史，除非其在进入研究前1个月内进行的超声心动图筛选中左心室射血分数(LVEF) ≥ 45%，否则不得参加研究。
26. [交叉扩展部分]根据中心审阅结果，筛选时受试者的3次Fridericia校正QT间期(QTcF) 的平均值> 450 ms。
27. [交叉扩展部分]受试者具有活动性中枢神经系统白血病。
28. [交叉扩展部分]受试者存在具有临床意义的凝血异常，例如弥漫性血管内凝血。
29. [交叉扩展部分]受试者在研究首次给药前4周内进行过大手术。
30. [交叉扩展部分]受试者在研究首次给药前4周内进行过放疗。
31. [交叉扩展部分]筛选时受试者有QT间期延长综合征。
32. [交叉扩展部分]筛选时受试者有低钾血症或低镁血症（定义为检查结果低于正常值下限[LLN]）。
33. [交叉扩展部分]受试者需要合并使用细胞色素P450 (CYP) 3A强效诱导剂。
34. [交叉扩展部分]受试者需要合并使用P-糖蛋白(P-gp) 强效抑制剂或诱导剂，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
35. [交叉扩展部分]受试者需要合并使用血清素5-羟色胺受体1 (5HT1R)或5-羟色胺受体2B (5HT2BR) 或σ非特异性受体的靶向性药物，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
36. [交叉扩展部分]受试者有无法控制的活动性感染。
37. [交叉扩展部分]已知受试者感染了人类免疫缺陷病毒。
38. [交叉扩展部分]受试者患有活动性乙肝或丙肝或其他活动性肝脏疾病。
39. [交叉扩展部分]研究者认为受试者存在任何不适合参加研究的情况。