BBI-608联合FOLFIRI治疗二线转移性结直肠癌（CRC）的Ⅲ期临床研究

1.签署知情同意书
2.经组织学确诊的晚期转移性CRC
3.接受过1种针对转移性疾病的仅含氟嘧啶类和奥沙利铂（联合或不联合贝伐珠单抗）的治疗方案且治疗失败
4.研究者推荐且患者适合接受FOLFIRI治疗
5.随机化前21天内进行包括胸/腹/盆腔或其他需要扫描部位的CT/MRI影像学检查以记录所有病灶
6.ECOG体能状态评分0或1
7.年龄≥ 18周岁
8.育龄女性和男性必须同意在研究期间以及FOLFIRI末次给药后一定时间内（女性及男性患者均为180天）内采用充分有效的避孕措施
9.随机化前5天内育龄期女性（WOCBP）的血清或尿妊娠检查必须为阴性，妊娠检查的最低灵敏度须达到25 IU/L或当量的HCG
10.随机化前14天内，谷丙转氨酶（ALT）≤ 3倍正常值上限（ULN），或在出现肝转移时≤ 5倍ULN
11.随机化前14天内，血红蛋白（Hgb）≥ 9.0 g/dL。基线期Hgb检查前1周内（含检查当天）不可输注红细胞
12.随机化前14天内，血清总胆红素≤ 1.5倍ULN，或在出现肝转移时≤ 2.0倍ULN
13.随机化前14天内，血清肌酐≤ 1.5倍ULN，或肌酐清除率> 50 mL/min（通过Cockcroft-Gault方程计算或 CKD-EPI 方程计算）
14.随机化前14天内，中性粒细胞绝对计数≥ 1.5×109/L
15.随机化前14天内，血小板计数≥ 100×109/L。基线期血小板检查前1周内（含检查当天）不可输注血小板
16.随机化前14天内必须完成第5部分所列的基线期其他实验室检查
17.患者须同意提供，且研究者也必须确认自己有能力获取，并同意向申办者提交一块具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织块用于特定的生物标志物关联性研究
18.患者须同意提供一份血液样本用于特定的生物标志物关联性研究
19.患者须易于接受治疗及参加随访
20.组1的患者随机分组后2个自然日内开始接受方案治疗。组2的患者随机分组后7个自然日内开始接受方案治疗。
21.患者不得同时参与其他临床试验并且同意在方案治疗期间不参加其他介入性临床试验
22.患者须有适当的营养状态，体重指数 BMI≥ 18 kg/m2，体重≥ 40 kg，血清白蛋白≥ 3 g/dL

1.研究药物（BBI-608或FOLFIRI）首次给药前一定时间内（相当于之前具体某一疗法的一个治疗周期）进行过抗肿瘤化疗或生物治疗；但允许口服氟嘧啶类药物（如卡培他滨、S-1）在研究药物首次给药前至少10天停药
2. 先前接受针对转移性疾病的化疗方案大于1种的患者
3. 随机化前4周内接受过重大手术的患者
4. 已知的脑转移或柔脑膜转移患者，无论是否接受治疗，均不得纳入本研究
5. 妊娠期或哺乳期女性。在BBI-608治疗期间及末次给药后4周内或FOLFIRI治疗期间或末次给药180天内，女性不得哺乳
6. 研究者认为会显著影响口服药物吸收的胃肠失调（如肠梗阻、活动期克罗恩 病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除）
7. 不能或不愿每日吞服BBI-608胶囊
8. 先前接受过BBI-608治疗，或可能对 BBI-608 或其任一赋形剂（包括偶氮染 料日落黄和诱惑红）过敏
9. 患有不可控的并发疾病
10. 已知的对5-FU/LV过敏者
11. 已知的二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏者
12. 已知的对伊立替康过敏者
13. 胆红素葡萄糖醛酸结合反应异常者，已知的吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者
14. QTc间期> 470毫秒者
15. 患者有其他恶性肿瘤病史，但允许纳入充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过有效治疗的宫颈原位癌、或经过有效治疗且在入组前治愈3年及以上的其他实体瘤患者允许纳入
16. 患有任何可能增加方案治疗风险或损害患者接受方案治疗能力的活动性疾病
17. 不能依从方案的任何情况（如精神、地域等方面）
18. 慢性炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）
19. 正在接受苯妥英或圣约翰草提取物（St.’John’s wort）治疗的患者
20. 在研究治疗期间计划接种黄热病疫苗的患者
21. 对于接受含有贝伐珠单抗的方案治疗的患者：a）有心脏病史者；b) 当前患有不可控的高血压（尽管接受了最佳医学治疗，收缩压仍> 150mmHg 或舒张压> 90 mmHg），并有高血压危象或高血压性脑病病史；c) 有动脉血栓或栓塞病史（入组前 6 个月内）；d）有临床意义的血管疾病（如主动脉瘤、主动脉夹层、有症状的外周血管病变等）；e) 有出血倾向迹象或临床显著的凝血障碍；f) 入组前 28 天内接受过重大手术治疗（包括开放性活检及严重外伤等）； 预期在试验过程中需要接受重大手术；入组前 7 天内接受过小型手术治 疗（不包括放置血管通路装置或骨髓活检）；g) 筛选期尿检中尿蛋白≥ 2+；若患者在基线期尿试纸检测中尿蛋白≥ 2+，需进行 24 小时尿液收集且当 24 小时尿蛋白总量≤ 1g 时方可纳入本研究；h) 入组前 6 个月内发生过腹瘘、胃肠穿孔、消化性溃疡或腹腔脓肿；i) 持续的严重、未愈合的创伤、溃疡或骨折；j) 已知的对贝伐珠单抗任何成分过敏者；k) 有可逆性后部白质脑病综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome， RPLS）病史； l) 有中国仓鼠卵巢细胞（CHO）或其他的人类或人源化重组抗体过敏史的