一项在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤受试者中评估 Venetoclax疗效的2期开放性研究

1.在启动对受试者的任何筛选或特定研究程序前，受试者自愿签署独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。
2.受试者年龄≥ 18岁。
3.3. 受试者满足2008年修订的IWCLL NCI-WG指南（参见5.3.3.1部分）有关复发性或难治性CLL/SLL诊断标准，并同时满足以下条件：
● 受试者具备2008年修订的IWCLL NCI-WG指南的治疗指征
● 受试者有可测量的病灶（B淋巴细胞>5×109/L，或淋巴结肿大）（基线LDi ＞ 1.5 cm），或因CLL/SLL引起的肝肿大或脾大）
● SLL受试者必须有淋巴结病变，且无克隆性骨髓浸润引起的血细胞减少；B淋巴细胞计数应<5×109/L。诊断应通过淋巴结活检或其他组织活检的组织病理学评估以确认。注：一些受试者可能出现淋巴结肿大但不疑似实体瘤，外周血B淋巴细胞<5×109/L且具有典型的CLL免疫表型；这些情况下无需进行组织或淋巴活检。
o 受试者为既往已接受过至少一种前一线治疗的复发性或难治性CLL/SLL患者，根据2008iwCLL NCI-WG 标准2018年修订版定义49
？ 复发性—患者前期达到CR或PR标准，≥6个月后有疾病进展的证据；
？ 难治性—患者治疗失败（疾病稳定、无应答、疾病进展或任何原因的死亡）或自最后一次抗白血病治疗后6个月内疾病进展。
4.受试者（队列1）必须由中心实验室评估确认存在17p缺失（外周血）。
5.5. 受试者（队列2）必须满足以下两个条件：
？ BCRI治疗的复发性/难治性疾病；
？ 以及以下任何一项：（2a）CIT治疗的复发性/难治性疾病，或（2b）不适合接受CIT治疗，定义为已知存在17p缺失或TP53突变，或疾病累计评分表（CIRS）> 6分或者计算的肌酐清除率< 70 mL/分钟，或研究者评估认为不适合接受CIT治疗的患者。CIRS标准如附录I所示。
6.受试者必须满足美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。
7.受试者在筛选时有充足的骨髓功能：
● 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1000/μL，或
○ 对于筛选时ANC<1000/μL以及骨髓严重浸润的受试者，筛选后及venetoclax首次用药前可给予生长因子支持，以满足ANC的入选标准（≥1000/μL）；
● 血小板≥30,000/mm3
○ 筛选前14天内没有进行输血支持
○ 无粘膜出血的证据
○ 筛选前3月内没有出血事件史
○ 无出血性疾病的病史
● 血红蛋白≥8.0g/dL
8.8. 受试者有充足的凝血功能、肝肾功能，筛选时根据实验室参考范围需满足以下条件：
● 活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）必须不能超过1.5倍的正常值上限（ULN）；
● 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）必须≤3.0×ULN；胆红素≤1.5×ULN。根据研究者以及艾伯维医学监查员的沟通意见，有Gibert综合征记录的受试者胆红素可能允许大于1.5×ULN；
● 使用任何以下公式计算肌酐清除率>50 mL/min：
○ 24小时肌酐清除率
修订Cockcroft-Gault公式（使用理想体重[IBM]而不是实际体重）：
eCCr = (140 – 年龄) × IBM (kg) × [女性为0.85 ]/72 × 血清肌酐 (mg/dL)
或，如果血清肌酐用μmol/L作为单位
eCCr = (140 – 年龄) × IBM (kg) × [男性为1.23，女性为1.04 ]/72 × 血清肌酐 (μmol/L)
理想体重计算公式为：
IBM（kg）=[（身高cm-154）×0.9]+（男性为50，女性为45.5）
注意：对于BMI>30 kg/m2或<19 kg/m2的受试者，需要测量24小时尿计算肌酐清除率。
○ 中国肾脏病饮食改良公式（C-MDRD）（需要eGFR> 50mL/min/1.73m2）
● eGFR=175×（血清肌酐）-1.234×（年龄）-0.179×（女性为0.79）。
9.如果是女性受试者，则必须为绝经状态，定义为：
● 年龄＞ 55 岁，且停经≥ 12 个月，非其他医学原因引起
● 年龄≤ 55 岁，且停经≥ 12 个月，非其他医学原因引起；且 FSH 水平＞ 40 IU/L
或者
● 永久手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术、或子宫切除术）。
或者
● 有生育能力的女性 (WOCBP)，自研究第1天至研究药物末次给药后至少30天，采用至少一种方案规定的生育控制方法（第 5.2.4 节）
10.筛选访视时，有生育能力的女性的血清妊娠检测必须为阴性，并且研究药物首次给药前基线尿液妊娠检测必须为阴性。
无生育能力的女性（如上所述，绝经后或永久手术绝育）在筛选时无需进行妊娠检测。
11.男性受试者必须同意自venetoclax首次给药至最后一次venetoclax给药后 30 天内不进行精子捐献。
12.12. 无已知的活动性SARS-CoV-2感染。如果受试者有症状/体征提示SARS-CoV-2感染，受试者应进行核酸检测（即PCR）以排除SARS-CoV-2感染。另外，如果研究中心基于中心评估工具认为该受试者当前有受SARS-CoV-2感染风险，受试者可接受检测或者建议在14天后返回研究筛查阶段。

1.受试者曾进行异基因干细胞移植。
2. 2. 受试者出现活检确诊的Richter转化。
？ 临床疑似存在Richter’s征转化（由于以下任何情况所致：淋巴结快速增大、B症状、LDH水平升高、高钙血症、淋巴结外累计，例如CNS、皮肤、睾丸等）的受试者需要进行PET-CT扫描。出现异常SUV（SUVmax > 7）的受试者切除活检，如果不能进行切除活检，则必须进行针芯活检。活检证实为RT的受试者不得入组本项研究。出现异常SUV但是不能进行活检的受试者不得入组本项研究。
3. 受试者患有幼淋巴细胞白血病。
4. 受试者存在活动性及不能控制的自身免疫性血细胞减少（筛选前2周），包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和特发性血小板减少性紫癜（ITP）。
5. 受试者曾接受venetoclax或其他BCL-2抑制剂治疗。
6. 受试者已知为HIV阳性（由于可能存在抗反转录病毒药物与venetoclax之间的药物-药物相互作用，以及预计venetoclax可减少淋巴细胞而可能增加机会性感染的风险）。
7. 受试者接受首次venetoclax 治疗前30天内使用了以下药物：● 生物制剂（即单克隆抗体）用于抗肿瘤治疗。
8. 受试者在首次venetoclax使用前的14天或5个半衰期内（选择更短者）曾接受以下药物治疗，或未从既往治疗药物造成的临床显著性不良反应/毒副作用中恢复至常见不良反应事件评价标准（CTCAE）2级以下水平：● 任何抗肿瘤治疗，包括化疗或放疗；● 研究性治疗，包括小分子靶向药物。
9. 受试者在首次venetoclax使用前7天内曾接受以下治疗：● 用作抗肿瘤的类固醇治疗；● 强效和中效CYP3A抑制剂（参见附录D的例子）；● 强效和中效CYP3A诱导剂（参见附录D的例子）。
10. 受试者在首次venetoclax使用前3天内曾进食以下水果：● 西柚或西柚产物；● 塞维利亚柑橘（包括含塞维利亚柑橘的果酱）；● 杨桃。
11. 受试者对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏。
12. 受试者的心血管疾病状态为纽约心脏协会分级≥2级。2级定义为患有心脏疾病的患者静息时无症状，但日常体力活动后会出现乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。
13. 受试者表现出其他临床显著的不能控制状况，包括但不限于以下：● 不能控制的和/或活动性全身性感染（病毒性、细菌性或真菌性）；● 中性粒细胞减少伴发热；● 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检验阳性；● 乙型肝炎病毒DNA>定量下限；● 需要治疗的慢性丙型肝炎。
14. 受试者存在严重的心血管、内分泌、肝脏、免疫性、代谢、神经系统、精神心理、肺部或肾脏疾病病史，根据研究者的意见，可能会对受试者参与研究产生不良影响。对于过去6个月内对以上任何的疾病进行干预的受试者，必须获得研究者及艾伯维医学监查员的沟通意见，作为筛选审查流程的一部分。
15. 女性受试者处于妊娠期或哺乳期，或者认为她将在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 30 天内怀孕。
16. 在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 30 天内其配偶将怀孕或他要捐献精子的男性受试者。
17. 受试者在入组研究前2年内患有除CLL外的活动性恶性肿瘤，以下除外：● 充分治疗后的宫颈原位癌；● 充分治疗后的基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌；● 既往存在局限期恶性肿瘤并已通过手术有效切除（或使用其他手段治疗）。
18. 受试者患有吸收不良综合征或其他状况以至于影响肠道给药。
19. 受试者已知发生活动性 SARS-CoV-2 感染。如果受试者有体征/症状提示 SARS-CoV-2
感染，则受试者的分子（例如 PCR）检测结果必须为阴性，或 2 次（间隔至少 24 小时）
抗原检测结果必须为阴性。注：应按照当地要求/建议进行 SARS-CoV-2 诊断试验。不
符合 SARS-CoV-2 感染入选标准的受试者必须属于筛选失败，只有在符合以下
SARS-CoV 感染病毒清除标准后才可以进行研究重新筛选：
● 无症状的患者自首次阳性检测结果过去至少 10 天，或自康复（定义为未使用退热
药的情况下发热消退，且症状改善）后过去至少 10 天。