RO7034067治疗1型脊髓性肌萎缩症安全性有效性的研究

1.男女均可，入组时年龄介于28天（1个月）至210天（7个月）（含）之间。入组第1部分的前3例婴儿的年龄应介于150天（5个月）至210天（7个月）（含）之间，且要求首例入组婴儿体重至少为7 kg。入组定义为婴儿获得分配到的给药编号时。
2.依据国际协调会议（ICH）和当地法规，必须由法定代表代表患儿给出知情同意。
3.患儿的胎龄介于37-42周之间。
4.已确认诊断的5q常染色体隐性脊髓性肌萎缩症患者，包括： a. 已获得遗传学上验证，存在导致SMN1基因功能丧失的纯合子缺失或复合杂合性预测。 b. 符合SMA 1型的临床病史、体征或症状，即张力减退、无深腱反射（DTR）和/或舌肌束颤，症状在28天后至3个月（含）前始发，以及在筛选时不能独自（无辅助）坐稳。
5.患者有两个SMN2基因拷贝数，已经过中心检测确认。
6.体重大于等于同龄人体重第3百分位数，基于适当的国家特异性指南确定（仅适用于首例婴儿：>7 kg）。
7.研究者判定，在筛选时患儿接受的营养和水化充足（伴随或未伴随胃造瘘）。
8.在筛选时已从任何急性疾病中充分恢复，研究者判定其健康状态足以参与研究。
9.研究者判定，其接受的医疗护理满足当地认可的标准治疗要求。
10.研究者判定，其有能力且预期能在整个研究持续阶段内，按照规定的研究访视频率，安全抵达研究中心。强烈不建议患儿乘坐飞机出行。在入组之前，应评价患者的总体条件和情况（包括地理位置），然后由研究者作出决定。
11.家庭情况稳定，看护者始终保持不变。
12.有能力完成所有研究步骤、测量和访视，研究者判定，患者的双亲或看护者有为研究提供充分支持的社会心理环境。
13.如果在筛选时患者并不合适，但患者的双亲或看护者愿意按照研究者的建议，考虑在研究期间进行鼻饲、鼻-空肠插管或胃造瘘插管以维持安全水化。
14.如果在筛选时患者并不合适，但患者的双亲或看护者愿意按照研究者的建议，考虑在研究期间使用无创人工通气。

1.无能力满足研究规定。
2. 同时参与或在筛选之前90天内或5个消除半衰期内（以较长者为准）参与过任何试验用药物或器械研究。
3. 在临床研究或日常医疗服务中伴随使用或曾使用以SMN2为靶向的反义寡核苷酸、SMN2剪接调节剂或基因治疗。
4. 曾接受过任意类型的细胞治疗。
5. 在过去2个月内曾因肺部事件而住院治疗，或在筛选时计划因此住院治疗。
6. 不稳定型胃肠道、肾脏、肝脏、内分泌或心血管系统疾病。
7. 在研究者看来，可供研究操作使用的静脉或毛细管血液通路不足。
8. 需要有创通气或气管切开术的患者。
9. 清醒时需要无创通气的患者，或有醒时低氧血症（SaO2＜95%）（需要或不需要呼吸机支持）的患者。
10. 曾出现呼吸衰竭或重度肺炎，且在筛选时肺功能未完全恢复的患者。
11. 多发性或固定性挛缩和/或出生时髋关节半脱位或脱位。
12. 罹患非SMA相关并发综合征或疾病。
13. 已确认（2次连续测量结果）收缩压（SBP）或舒张压（DBP）不在同龄婴儿的第95百分位数范围内；静息心率＜70 bpm或＞170 bpm。
14. 在研究药物给药前存在有临床意义的心电图（ECG）异常；使用Bazett公式校正的QT间期（QTcB）＞460 ms；研究者判断患者具有安全性风险的先天性长QT综合征病史或家族史（一级亲属）。允许患者有一度房室传导阻滞或孤立性右束支传导阻滞。
15. 曾罹患恶性肿瘤，且该肿瘤被判定为未被治愈。
16. 在筛选检查之前一个月内罹患任何重大疾病，或在筛选之前一周至首次给药前的时间段内有任何发热性疾病。
17. 在研究药物给药之前2周内接受过已知会调节CYP3A4活性的营养支持（例如，葡萄柚汁；酸橙）。
18. 患儿（及母乳喂养患者的患者母亲）： a. 在给药之前2周内（或5个消除半衰期内，以较长者为准），接受过任何CYP3A4抑制剂给药，包括但不限于：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁。 b. 在给药之前4周内（或5个消除半衰期内，以较长者为准），接受过任何CYP3A4诱导剂给药，包括但不限于：利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、贯叶连翘。 c. 必须避免使用任何OCT-2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。 d. 已知具有FMO1或FMO3抑制作用或为其底物的任何药物。
19. 实验室检查结果出现具有临床意义的异常，例如，＞1级贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞1.5 × ULN（正常范围上限），除非认为ALT水平升高为肌肉源性变化（即，不存在通过肌酸激酶和乳酸脱氢酶[LDH]水平升高确认肝病的其他证据）。应从患者的基础SMA病理学方面，评审异常的肌酸激酶水平；激酶水平升高本身不会导致患者被从研究中剔除。如果结果不确定或存疑，则可在入组之前重新进行在筛选期间进行的检查，以确认患者资格。
20. 已确定或假设对RO7034067或其他任何处方组成有超敏反应（例如，过敏性反应）
21. 伴随疾病或状况本身会干扰，或对其进行的治疗可能会干扰研究开展，或在研究者看来，会对参与本研究的受试者带来不可接受的风险。
22. 在入组之前90天内治疗性使用（使用持续时间至少为8周）以下药物：利鲁唑、丙戊酸、羟基脲、苯丁酸钠、丁酸盐衍生物、肌酸、肉碱、生长激素、合成类固醇、丙磺舒、预计会增强或减弱肌肉强度的药物、预计或认为会起组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂作用的药物、已知或怀疑引起视网膜毒性的药物（例如，去铁胺、托吡酯、拉坦前列素、烟酸、罗格列酮、他莫昔芬、角黄素、西地那非和干扰素），以及已知有光毒性的药物（例如，口服维A酸，包括非处方药[OTC]、胺碘酮、吩噻嗪类药物和米诺环素用药）。申报者与研究者将根据具体情况，进行个别的病例相关讨论，评审在入组之前90天内短期使用（不满8周）过上述任何一种药物的患儿是否能入组研究。（允许正在通过雾化器或吸入器使用吸入型糖皮质激素的患儿进入研究）。 a. 在开始接受研究药物治疗后，严禁患儿开始接受上述药物治疗。
23. 不允许在最近（在入组之前＜6周内）开始口服沙丁胺醇或口服其他β2肾上腺素能激动剂。允许在筛选之前≥6周时接受过沙丁胺醇（或其他β2肾上腺素能激动剂）口服制剂治疗且耐受良好的患儿进入研究。在研究持续期间，β2肾上腺素能激动剂剂量应尽可能稳定不变。允许患者使用吸入型β2肾上腺素能激动剂（例如，为治疗哮喘）。
24. 曾使用（患者在世期间的任何时间）和/或在研究期间预期需使用喹啉（氯喹和羟氯喹）、硫利达嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知会导致视网膜毒性的其他任何药物的患者参与试验。通过在妊娠期间（和哺乳期间）对母体给药而暴露过氯喹、羟氯喹、硫利达嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知具有视网膜毒性的药物的婴儿。
25. 根据眼科医师评估，会干扰研究开展的近期（不到6个月）眼科疾病（例如，不能通过治疗进行控制的青光眼、中心性浆液性视网膜病变、炎症/感染性视网膜炎（除非明显处于非活动状态）、视网膜脱离、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎）。研究者、眼科医师和申办者将共同讨论在筛选时通过OCT检出的其他任何异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性或萎缩性变化），将由三方共同决定患者是否可入组研究。筛选时OCT测量结果达不到要求的患儿将不会被入组。