RO7034067治疗2和3型脊髓性肌萎缩症安全性和有效性研究

1.男性和女性，2-25岁（含）（筛选时年龄）。
2.不能行走的2型或3型脊髓性肌萎缩症患者。不能行走是指不能在无辅助（即，无支架、辅助器械，例如手杖、拐杖或双脚规形夹，或他人/搀扶支持）情况下独自行走10 m或更远。
3.5q常染色体隐性SMA诊断已确认，包括： a. 已在遗传学上验证存在导致SMN1基因功能丧失的纯合子缺失或杂合性预测。 b. 存在可归于2型或3型SMA的临床症状。
4.不能行走的患者（筛选时）： a. RULM填写条目A（Brooke评分）≥ 2（即，“能将1或2只手举到嘴旁，但不能将200 g重物举到嘴旁”）。 b. 能独自坐稳（即，MFM 32第9条“用一只手臂或两只手臂维持坐姿5秒”评分≥1）。
5.依据国际协调会议（ICH）和法规，有能力且愿意提供知情同意书，以及依从研究方案。或者，依据ICH和当地法规，法定代表必须同意患者参与研究，且必须给出同意（只要有可能）。
6.筛选时血液妊娠试验结果必须为阴性（有生育能力的所有女性，包括已结扎输卵管的那些女性），且同意使用恰当方式避孕和依从卵子和精子捐赠限制。

1.无能力满足研究规定。
2. 同时参与或在筛选之前90天内或药物5个消除半衰期内（以较长者为准）参与过任何试验用药物或器械研究。
3. 在临床研究或日常医疗服务中伴随使用或曾使用以SMN2为靶向的反义寡核苷酸、SMN2剪接调节剂或基因治疗。
4. 曾接受过任意细胞治疗。
5. 在过去2个月内曾因肺部事件而住院治疗，或在筛选时计划因此住院治疗。
6. 在筛选之前1年内接受过脊柱侧凸或髋固定手术，或计划在之后18个月内进行此类手术。
7. 身患研究者认为具有临床意义的不稳定型胃肠道、肾、肝、内分泌或心血管系统疾病。
8. 妊娠期或哺乳期女性。
9. 怀疑经常滥用药物。
10. 筛选或基线访视时药物滥用或酒精尿检阳性（仅青少年和成人）。
11. 心血管、血压和心率： a. 成人：静息收缩压（SBP）持续＞140 mmHg或＜80 mmHg，和/或舒张压（DBP）＞90 mmHg或＜40 mmHg；静息心率＜45 bpm或＞100 bpm。 b. 青少年（12？17岁）：SBP和/或DBP落在同龄人第95百分位数之外；静息心率＜50 bpm或＞100 bpm。 c. 儿童（6？11岁）：SBP和/或DBP落在同龄人第95百分位数之外；静息心率＜60 bpm或＞120 bpm。 d. 儿童（2-5岁）：SBP和/或DBP落在同龄人第95百分位数之外；静息心率＜70 bpm或＞140 bpm。
12. 研究药物给药之前，基于平行三次测量结果平均值发现患者存在有临床意义的心电图异常（例如，第二度或第三度房室传导阻滞，已确认QTcF＞460 ms（患者年龄＞10岁）或QTcB＞460 ms（患者年龄≤10岁），因为Bazett校正公式在幼儿中更适用），或心血管疾病（例如，心功能不全、冠心病、心肌病、充血性心力衰竭、先天性长QT综合征家族史、猝死家族史），且研究者确定这些因素是患者的安全性风险因素。
13. 曾患恶性肿瘤，且认为该肿瘤未被治愈。
14. 研究者使用C-SSRS量表评估后，认为患者存在重大自杀行为风险（＞6岁）。
15. 在筛选检查之前一个月内有任何重大疾病，或在筛选之前一周至首次给药前时间段内有任何发热性疾病。
16. 在给药之前2周内使用过任何OCT-2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。
17. 在随机分组之前90天内使用以下药物：利鲁唑、丙戊酸、羟基脲苯丁酸钠、丁酸盐衍生物、肌酸、肉碱、生长激素、合成类固醇、丙磺舒、预计会增强或减弱肌肉强度的药物、预计或认为会起组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂作用的药物，以及已知有光毒性的药物（例如，口服或局部使用维A酸（包括非处方药）、胺碘酮、吩噻嗪类药物和长期米诺环素用药）。（允许正在通过雾化器或吸入器使用吸入型糖皮质激素的患者进入研究）。
18. 不允许在最近（距随机分组的时间＜6个月）开始口服沙丁胺醇或口服其他β2肾上腺素能激动剂。允许在随机分组之前≥6个月时接受过沙丁胺醇（或其他β2肾上腺素能激动剂）口服制剂治疗且耐受良好的患者进入研究。在研究持续期间，β2肾上腺素能激动剂剂量应尽可能稳定不变。允许患者使用吸入型β2肾上腺素能激动剂（例如，为治疗哮喘）。
19. 之前曾使用过氯喹、羟氯喹、瑞替加滨、氨己烯酸或硫利达嗪其中任何一种药物的患者不得入组研究。在随机分组之前1年（12个月）内使用过已知或怀疑会引起视网膜毒性的其他药物的患者，也不得入组研究。
20. 实验室检查结果出现具有临床意义的异常，例如，ALT＞1.5 × ULN（正常范围上限），除非认为ALT水平升高为肌肉源性变化（即，不存在有肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平升高提供支持的肝病的其他证据）。应从患者的基础SMA病理学方面，评审异常的肌酸激酶水平；水平升高本身不会导致患者被从研究中剔除。如果结果不确定或存疑，则可在随机分组之前重新进行在筛选期间进行的检查，以确认患者资格。
21. 在筛选之前3个月内捐血量或失血量≥10%全身血量。
22. 已确定或推定对RO7034067或其他任何处方组成有超敏反应（例如，过敏性反应）。
23. 伴随疾病或状况本身会干扰，或对其进行的治疗可能会干扰研究开展，或在研究者看来，会给参与本研究的患者带来不可接受的风险。
24. 根据眼科医师评估，会干扰研究开展的近期（不到一年）眼科疾病（例如，不能通过治疗进行控制的青光眼、中心性浆液性视网膜病变、炎症/感染性视网膜炎（除非明显处于非活动状态）、视网膜脱离、视网膜手术、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎）。必须与研究者、眼科医师和申办者讨论在筛选时检出的其他任何异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性或萎缩性变化），将由三方共同决定患者是否可入组研究。不入组筛选时OCT测量结果质量不足的患者。
25. 需要有创通气或气管造口的患者。
26. 给药前2周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受的任何FMO1或FMO3抑制剂或诱导剂。