一项Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期食管癌的III期临床试验

1.愿意并能够签署参与试验的知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的知情同意。但是受试者可以参加试验，而不参加未来生物医学研究。
2.签署知情同意书当日已年满18周岁。
3.具有组织学或细胞学证实的无法切除的局部晚期或转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或晚期/转移性Siewert I型EGJ腺癌。a.直接侵入相邻器官如主动脉或气管（T4b疾病）的受试者应当在入组前密切评估出血风险，并要求在入组前咨询申办方。b. 已知有人表皮生长因子受体-2/neu（HER-2/neu）阳性肿瘤的Siewert I型EGJ腺癌受试者不符合参加研究的条件。如果HER-2/neu状态未知，研究中心应遵循HER-2/neu检查的当地标准。
4.由当地研究中心的研究者/放射科根据RECIST 1.1评估确定具有可测量病灶。位于既往放疗区域内的病灶如果证实出现进展且根据RECIST 1.1认为此病灶可测量，则可将其视作靶病灶。
5.ECOG体能状态为0-1分。
6.提供新获得样本或存档组织样本，用于免疫组化分析确定PD-L1。首选新获得的组织。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的标本块优于切片。如果提交（归档或新获得）的样本不充分，将需要再次提供样本。针对本研究的目的，新获得的组织是指最后一线治疗和研究药物首次给药之间采集的组织。a.受试者随机分入研究前，必须将符合最低验收标准（定义见操作手册）的肿瘤样本送至PD-L1检测实验室。如果提交了多份肿瘤样本，应由一名病理科医生（当地或检测实验室）在受试者入组前须确认至少一份样本充足。b.无法获得新近取得样品（例如，无法取样，或由于受试者的安全问题）的受试者可提交存档保存的样品。c.如果提供了新获得的组织，而存档组织样本可用，则也应予以提供，以支持评价在新获得组织与存档组织样本中进行免疫组化PD-L1分析的临床效用；但是，如果受试者提供了新获得的组织，而存档组织样本不可用或因其他原因不足以用于分析，受试者也不会因此从研究中排除。
7.育龄期女性受试者在随机前72小时内的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则需要开展血清妊娠试验。如果首次药物给药>随机后72小时，则应在在首次药物给药前72小时内重复妊娠试验。
8.育龄期女性受试者必须同意在研究期间至末次研究药物给药后120天、顺铂末次给药后180天内采用第5.7.2节“避孕”中所述的避孕方法充分避孕。
9.育龄期男性受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后120天、顺铂末次给药后180天内采用第5.7.2节“避孕”中所述的避孕方法充分避孕，并在此期间禁止捐精。
10.依照方案表1中的定义，证明具有适当的器官功能。血样必须在开始研究治疗前14天内采集。

1.具有可手术切除或可能通过放疗治愈的局部晚期食管癌（由当地研究者确定）。
2. 先前已经接受过针对晚期/转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或晚期/转移性Siewert I型EGJ腺癌的治疗。若受试者既往接受过新辅助或辅助治疗，需要考虑到以下几点：a. 疾病进展的评估应得到CT扫描的确认。在特定情况下，例如任何新发或加重的恶性渗出等疾病进展的临床证据（经超声证明）并且根据病理学标准确认的进展（组织学和/或细胞学）可被接受用于评估。b. 以治愈为目的的治疗，包括新辅助/辅助治疗（采用标准治疗药物的化疗或放化疗，或根治性放化疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，则将被计为一个线的治疗。c. 因毒性/不耐受而降低剂量和/或更换一或多种药物，且被研究者认为在临床上是适当的，则不构成新一线的治疗。
3. 在随机化前28天内接受过大手术、开放性活检或重大创伤性损伤，或预期在研究治疗期间需要接受大手术。
4. 已知有正在进展或需要当前进行治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括：接受过根治性治疗的早期癌症（原位癌或1期癌）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已经接受潜在根治性治疗的原位乳腺癌，以及原位或粘膜内咽癌。
5. 已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。对于既往接受过脑转移治疗的受试者，如果受试者的病情在影像学上稳定（即，通过重复影像学检查，至少4周无进展证据[注意，重复影像学检查应在研究筛选期间进行]）、在临床上稳定并且在试验治疗首次给药前至少14天不需要类固醇治疗，则可以参与试验。
6. 具有在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用改善病情药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。当研究者认为是标准治疗时，允许短期（如 <7天）使用全身性皮质类固醇。
7. 具有免疫缺陷诊断或在试验治疗首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松或等效药物）或任何形式的免疫抑制治疗，或有器官移植病史（包括异体造血干细胞移植）。
8. 具有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前患有肺炎。
9. 具有需要全身治疗的活动性感染。
10. 具有治疗研究者认为的，可能会混杂试验结果，妨碍受试者全程参与试验，或参与研究不符合受试者最大获益（例如，任何顺铂或5-FU使用的禁忌症）的任何疾病（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏、听力损伤等。）病史或当前证据、治疗，或实验室检查异常。
11. 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。
12. 从筛选访视开始直至研究药物末次给药后120天、顺铂末次给药后180天内，处于妊娠期或哺乳期，或预计在计划的试验持续期内受孕的女性受试者或使其配偶怀孕的男性受试者。
13. 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或其他协同抑制 T 细胞受体（如，CTLA-4、OX-40、CD137）的药物治疗或先前参与过帕博利珠单抗（MK-3475）临床试验。
14. 对任何研究治疗药物（帕博利珠单抗、顺铂或5-FU）和/或任何辅料严重过敏（≥3级）。
15. 已知具有活动性结核（TB：结核分枝杆菌）病史。
16. 已知具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求。
17. 已知具有乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎（检测到丙型肝炎病毒RNA或丙型肝炎抗体）病史或上述病毒检测结果呈阳性。除非当地卫生当局有要求，否则不需要进行肝炎检测。
18. 当前正在参与或在本研究首次给药前4周内参与过试验用药物研究或者使用过试验性器械。
19. 在试验用药物首次给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。允许使用注射用季节性流感疫苗，由于其通常是灭活病毒疫苗；但是不允许使用鼻内用流感疫苗（例如，FluMist），因为其为减毒活疫苗。
20. 在随机化前的14天内进行过放射治疗。对于在随机化前>14天接受放射治疗的受试者，其放疗相关的AE/毒性需完全康复。