Pexa-Vec序贯索拉非尼疗法的III期临床研究

1.男性或女性患者，年龄≥18岁
2.组织学/细胞学诊断为原发性HCC
3.晚期HCC（巴塞罗那临床肝癌分期[BCLC]为C期或美国肝脏病研究协会[AASLD]指导原则分期为B期）且适宜接受系统疗法治疗，但不包括胆管上皮癌、胆管肝细胞癌、纤维层癌和肝胚细胞癌；
4.肿瘤状态（通过放射影像学确定）：动态图像技术（三相CT扫描或动态对照增强磁共振图像[MRI]）显示肝内至少有一处可测定的活性肿瘤， LD≥1cm，且可通过影像学引导实施瘤内注射；
5.至少有一处肿瘤之前未曾接受过局部治疗或自前次局部治疗以来活性肿瘤大小增大超过25%；
6.Child-Pugh A级；注意：不得使用穿刺术、白蛋白注射或利尿剂治疗以降低分级（即对重至中度/轻度腹水治疗以使其改善为中度至轻度）；
7.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况0或1分；
8.血液学、肝功能和肾功能适宜： a) 血红蛋白≥9g/dL b) 血小板计数≥75×109/L c) 国际标准化比率（INR）≤1.7 d) 白细胞（WBC）计数≥2×109/L e) 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1×109/L f) 白蛋白≥2.8g/dL、总胆红素≤3.0mg/dL（51.3μmol/L）;丙氨酸氨基转移酶（AST）和天冬氨酸氨基转移酶（ALT）≤5倍正常上限 g) 血清化学钠、钾和钙离子浓度处于正常范围内（WNL）或1级 h) 血清肌酐<2.0mg/dL或肌酐清除率>60mL/min（根据Cockroft-Gault方程）
9.对于有性生活的患者：应愿意在每次Pexa-Vec治疗后至少6周内以及索拉非尼治疗期间和停药后2周内采取适宜的屏障避孕措施；
10.预期寿命至少为3个月；
11.签署知情同意书。

1.研究治疗前4周内进行大型手术治疗（小型外科手术是允许的，如血管通路或Port-a-Cath？）；
2. 随机分组前4周内进行HCC局部疗法；
3. 组织学诊断为胆管癌、胆管肝癌、纤维板层癌和肝母细胞瘤
4. 筛查前6个月内有中或重度腹水、出血性食管曲张、肝性脑病或肝功能不全相关胸腔积液史；
5. 巨大肿瘤患者-肿瘤包绕>50%肝脏体积和/或侵入下腔静脉；
6. 已知因基础疾病（如HIV/AIDS）和/或接受包括高剂量皮质内固醇在内免疫抑制药物治疗（指随机分组时接受≥20mg/天的泼尼松或同类药物治疗或研究治疗前2个月内使用上述药物超过4周）；
7. 正在发作需要药物治疗的严重炎症性皮肤疾病（经研究者确认）；
8. 需要药物治疗的严重湿疹史（经研究者确认）；
9. 注射治疗后肿瘤肿胀和/或坏死侵入重要血管结构（如颈动脉）或其他重要解剖部位（如肺部呼吸道）（肝静脉和门静脉受累则是允许的）；
10. 有临床显著和/或快速聚集的腹水、心包积液和/或胸腔积液。对于有不影响Pexa-Vec瘤内注射安全性的轻度腹水患者，治疗医师可酌情考虑是否允许参与研究；
11. 有症状的心血管疾病，包括但不仅限于之前12个月内显著的冠脉疾病（如需血管成形术或支架治疗）或充血性心衰；
12. 对于现有或既往心血管疾病史的患者（如有既往心肌梗死、缺血性心肌病既往史），应进行心脏学会诊讨论以确定是否可参与研究；
13. 研究者根据自身医学判断认为Pexa-Vec治疗期间或之后在容量负荷（如静脉输液/推注）、心动过速或低血压情况下会增加患者不利医学风险的情况；
14. 活动性的中枢神经系统恶性肿瘤（脑部转移手术完全切除或放射治疗史是允许的）；
15. 针对HCC进行过系统疗法（备注：系统疗法暴露7天或7天以下是允许的）；
16. 根据药物处方信息禁忌使用索拉非尼的和/或对索拉非尼及其成分有严重过敏，或已知对索拉非尼不耐受；
17. 有其他医学情况、实验室检查结果异常或活动性感染，主要研究者认为会增加患者参与治疗所带来的风险、影响研究结果解读和/或患者不适宜参与研究；
18. Pexa-Vec注射给药前14天内无法停止HCV疗法，包括干扰素/聚乙二醇干扰素或利巴韦林。如患者正在使用任何抗病毒药物则应向医学监察员咨询以确定该患者是否适宜参与研究；
19. 无既往恶性肿瘤，但不包括下述：经适宜治疗的基底细胞或鳞状上皮细胞癌、原位宫颈癌以及经适宜治疗的其他癌症且患者无疾病生存至少3年；
20. 研究者评价认为之前12个月内有显著出血事件发生使得瘤内注射治疗程序风险提高；
21. Pexa-Vec瘤内注射治疗前无法停用抗凝血或抗血小板药物治疗，包括： ？ Pexa-Vec瘤内注射前7天内无法停用阿司匹林 ？ Pexa-Vec瘤内注射前7天内无法停用可密定 ？ Pexa-Vec瘤内注射前>24小时内无法停用低分子量肝素（LMWH） ？ Pexa-Vec瘤内注射前>4小时内无法停用普通肝素（UFH） ？ Pexa-Vec瘤内注射前4天内无法停用口服直接凝血酶抑制剂（达比加群）或直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班） 注意：上述抗凝血药物疗法转换患者Pexa-Vec治疗前可间断使用LMWH或UFH进行治疗（如治疗医师认为合适），但LWMH末次治疗距研究治疗至少应>24小时，UFH末次治疗距研究治疗至少应>4小时。 关于研究治疗前其他抗凝血药物管理的相关问题请联系申办方。
22. 每次Pexa-Vec治疗前和后48小时内无法停用降血压药物（包括但不仅限于：利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、醛固酮拮抗药等）；
23. 曾接受过或计划接受器官移植（如肝脏移植）；
24. 妊娠或哺乳期女性，妊娠是指受孕后至妊娠结束前的状态。筛查hCG实验室检查结果阳性和/或基线尿妊娠检查阳性（>10 mIU/mL）的育龄女性应进行超声检查确认妊娠；
25. 既往疫苗接种过程中出现严重系统性反应或副作用；
26. 随机分组前4周内参与其他临床研究且接受活性研究药物治疗；
27. 无法或不愿意按照研究方案要求进行研究；
28. 曾接受过Pexa-Vec或其他痘苗载体相关药物治疗；
29. 室内空气条件下静息态脉搏血氧饱和度<90%。