CBP-307在中重度克罗恩病受试者中的临床II期试验

1.研究阶段1入选标准：受试者年龄为18-75岁（含）的男性和女性.
2.经研究者判定，受试者能够理解研究所有相关内容并遵守研究方案的要求。受试者理解，并在研究流程启动前签署知情同意书。
3.自从签署知情同意书开始的整个研究期间以及末次给药后4周内，有生育能力的女性受试者和未接受输精管切除术的男性受试者应采取以下至少一种有效的避孕方法，本研究可接受的避孕方法包括： a.禁欲; b.激素（口服、贴剂、环、注射、埋植）结合男用避孕套。该措施必须在首次研究药物用药前至少30天使用，否则必须使用另一种可接受的避孕方法; c.宫内避孕器（IUD）结合男用避孕套; d.屏障法（隔膜、宫颈帽、海绵）结合男用避孕套; 例外情况：a）停经5年及5年以上的女性和b）手术绝育（须有证明）。
4.受试者在筛选前确诊CD至少3个月，CD的诊断有临床表现和内镜检查的证据，并且经组织病理学报告证实。对于CD的诊断时间在随机前至少6个月且无法获取组织病理学报告的病例，必须在受试者随机之前，基于诊断依据的权重考虑并排除其他可能的诊断，与申办方对逐个病例进行讨论。
5.首次给药前 7 天内，受试者的CDAI评分为 220 到 450，符合中度至重度的活动性CD并且符合以下条件之一的： a.在筛选期间C-反应蛋白（CRP） 水平 > 3.00 mg/L，或; b.筛选期回结肠镜影像学表现符合CD的改变，有至少3处非吻合口溃疡（每处直径> 0.5 厘米）或至少 10 处口疮样溃疡（累及至少连续 10 cm 的肠 段），或；c.筛选阶段粪便钙卫蛋白>250mg/kg 以及筛选前 4 个月内计算机断层扫描小肠造影 、磁共振小肠造影或胶囊内镜显示 CD 溃疡（口疮性溃疡尚不足够）。
6.受试者CD病变至少累及回肠和／或结肠。
7.受试者必须是正在接受治疗的CD患者，如果满足以下任一规定，可以入选： a.在筛选访视前，口服5-ASA类药物（例如：美沙拉嗪，柳氮磺胺吡啶，奥沙拉嗪，巴柳氮）已至少6周，且在给予首剂研究药物前，口服5-ASA类药物的剂量已保持稳定至少3周； b.在筛选访视前，口服或静脉注射皮质类固醇，如强的松≤30 mg/日，布地奈德≤9 mg/日，甲泼尼龙≤24 mg/日或者等效剂量的类固醇治疗已至少4周，且在给予首剂研究药物前，皮质类固醇的剂量和剂型已保持稳定至少2周。
8.受试者如果近期停用5-ASA类药物或皮质类固醇治疗CD，则需在给予首剂研究药物时停用该类药物已至少2周。
9.受试者如使用非禁止的伴随药物，则必须采用稳定的治疗方案，即需在受试者首次给药前的7天内或药物的5个半衰期内（以时间更长的计算）没有使用新的伴随药物或改变原来非禁止的伴随药物的药量。
10.广泛性结肠炎或全结肠炎病史>8年或者局限性结肠炎病史>12年的受试者，必须有记录表明其在首次筛选访视前12个月内（也可在筛选期间，如果前12个月内未进行）进行了监测性结肠镜检查。
11.具有结直肠癌家族史、结直肠癌风险升高个人史、年龄>50岁或其他已知风险因素的受试者，必须有最新的结直肠癌监测结果（也可在筛选期间进行监测）。
12.受试者筛选访视时水痘带状疱疹病毒（VZV）免疫球蛋白（Ig）G抗体呈阳性。
13.受试者由研究阶段1进入研究阶段2的入选标准：1. 受试者必须是参加CBP-307-CN003研究并完成研究阶段1的12周CBP-307或安慰剂治疗的CD受试者。且已完成研究阶段1的第12周研究访视的各项检查（包括回结肠镜检查）。
14.2. 受试者在研究阶段1中依从性良好，且能够理解研究阶段2所有相关内容、能够并愿意遵守研究方案的要求。
15.3. 受试者或其法定代表人自愿签署研究阶段2的知情同意书。
16.4. 自从签署知情同意书开始的整个研究期间以及末次给药后4周内，有生育能力的女性受试者和未接受输精管切除术的男性受试者应采取以下至少一种有效的避孕方法，本研究可接受的避孕方法包括：a 禁欲； b 激素（口服、贴剂、环、注射、埋植）结合男用避孕套。该措施必须在首次研究药物用药前至少30天使用，否则必须使用另一种可接受的避孕方法； c 宫内避孕器（IUD）结合男用避孕套； d 屏障法（隔膜、宫颈帽、海绵）结合男用避孕套； 例外情况：a）停经5年及5年以上的女性和b）手术绝育（须有证明）。

1.研究阶段1排除标准：排除标准分为三类：适应症特定的排除标准、一般状况排除标准和感染性疾病。受试者如符合下列任何一条标准将被排除：首次筛选访视时，受试者有腹腔脓肿的证据（肛周脓肿充分引流后的除外）。
2. 受试者曾接受过广泛结肠切除术、次全或者全结肠切除术。
3. 受试者有>3次小肠切除或诊断为短肠综合征的病史。
4. 在研究药物首次给药前21天内受试者曾接受管饲、规定配方膳食或肠外营养。
5. 受试者目前存在回肠造口、结肠造口（既往有回肠造口或结肠造口但目前造口已还纳的受试者除外），或已知伴有临床症状的肠道狭窄或目前存在内镜下显著的狭窄（内镜无法通过）。
6. 经研究者判断，受试者目前需要或预期研究期间需要手术干预的CD。
7. 受试者具有尚未切除的腺瘤性结肠息肉病史或证据。
8. 受试者有结肠粘膜非典型增生病史或证据，包括低级别或高级别非典型增生，以及未确诊类型的非典型增生。
9. 受试者可疑或确诊为溃疡性结肠炎、未确诊类型的结肠炎、缺血性结肠炎和辐射性结肠炎。
10. 受试者既往暴露于以下治疗：a. 淋巴细胞清除治疗（如，阿伦珠单抗、抗CD4抗体、克拉屈滨、利妥昔单抗、奥美珠单抗、环磷酰胺、米托蒽醌、全身性放疗、骨髓移植、达利珠单抗）。b. 受试者曾接受D-青霉胺、来氟米特治疗。
11. 受试者既往暴露于已获批或试验用淋巴细胞迁移阻滞剂（如，那他珠单抗、芬戈莫德、Ozanimod 或Etrasimod等）。受试者既往暴露于维多珠单抗且治疗无应答。
12. 筛选访视前60天，受试者接受过下列任一种药物治疗CD：a.静脉用丙种球蛋白治疗 b.血浆置换治疗。
13. 随机访视前30天内，受试者接受过下列任一种药物治疗CD：a. 免疫抑制剂（如环孢霉素、他克莫司、西罗莫司或霉酚酸酯）、沙利度胺或者传统中药。b. 受试者在研究性方案中使用已获批的非生物制剂或者传统中药治疗CD
14. 计划在随机后同时使用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）的患者。筛选时接受硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤治疗的患者需在给予首剂研究药物前停药。
15. 受试者在筛选前60天或者5个药物半衰期内（两者取其长），使用任何试验药物（包括生物制剂及非生物制剂）或已获批的生物制剂（不包括排除标准14所列的生物制剂）及生物类似药。
16. 研究药物首次给药前2周内，受试者局部（直肠）使用氨基水杨酸、皮质类固醇或传统中药灌肠／栓剂治疗CD。
17. 一般状态排除标准：受试者患有任何不稳定或者未控制的心血管、肺、肝、肾、胃肠道、泌尿生殖、血液学、凝血功能、免疫学、内分泌／代谢或其他医学疾病，且研究者认为会干扰研究结果或危害受试者的安全性。
18. 受试者既往有葡萄膜炎或黄斑水肿病史。
19. 受试者有以下任何一种心血管系统的疾病或病史： a.缺血性心脏病或心肌梗塞；有冠状动脉痉挛引起的心绞痛史或雷诺氏现象； b.充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级 III-IV级）、心跳骤停； c.卒中、短暂性脑缺血发作； d.反复晕厥病史或血管迷走神经晕厥检查的倾斜试验为阳性； e.有临床症状的心动过缓、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、 II度房室传导阻滞（如莫氏II型房室传导阻滞）或III度房室传导阻滞；f.先天QT间期延长综合症或筛选时心电图提示Fridericia校正QT间期（QTcF）延长（男性QTcF> 450 ms，女性QTcF> 470 ms）；
20. 受试者有以下任何一种心血管系统的疾病或病史： g.由于低钾血症、低镁血症而增加QT延长风险的受试者；或目前正在服用治疗QT间期延长的药物（例如，西酞普兰、氯丙嗪、氟哌啶醇、美沙酮和红霉素），有尖端扭转性室性心动过速的风险； h.受试者目前正服用或预期在研究期间需服用对心脏传导系统有影响的药物治疗（例如：β-受体阻滞药、钙通道阻滞剂、Ia类抗心律失常药或III类抗心律失常药物[即胺碘酮，溴苄胺，索他洛尔，伊布利特，阿齐利特，多非利特]）； i.高血压（经药物治疗后血压已控制良好的除外）；筛选访视时收缩压< 95 mm Hg或>140 mm Hg，舒张压≤ 50 mm Hg或≥95 mm Hg； j.筛选访视时静息脉搏< 55 次/分或12导联心电图心室率< 55次/分； k.研究者评估筛选时12导联心电图为有临床意义的异常，如，心肌缺血，任何显著的心脏传导异常（例如左束支传导阻滞），可能会影响受试者安全性或干扰研究结果； l.其他任何显著的心脏疾患，经研究者判断在研究过程中可能会危害受试者的安全性或干扰研究结果。 m.受试者有早发冠心病家族史
21. I型糖尿病史、研究者判断控制不佳的（HbA1c > 7%）II型糖尿病，或伴有显著并发症的糖尿病受试者，如视网膜病变或肾病.
22. 恶性肿瘤病史，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（已被切除或治愈的基底细胞癌和皮肤原位鳞状细胞癌除外）。
23. 受试者在筛选前30天内曾进行任何需要全身麻醉的手术，或计划于研究期间进行较大手术.
24. 受试者有慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、哮喘等任何显著的肺部疾病史。不需要常规维持治疗的轻度间歇性哮喘除外.
25. 筛选访视时肺功能检查结果（包括肺通气功能以及肺换气功能检查）出现以下异常之一：最大1秒用力呼吸量（FEV1）或用力肺活量（FVC）＜正常预期值的70%，或肺一氧化碳弥散量（DLCO）＜正常预期值的60%.
26. 筛选期间受试者的下列任何一项实验室检查结果异常： a.血红蛋白<8 g/dL； b.白细胞（WBC）计数<3.5×109/L； c.中性粒细胞计数<1.5×109/L； d.淋巴细胞计数<0.8×109/L； e.血小板计数<100×109/L或者>1200×109/L； f. 血清肌酐 > 124 μmol/L（女性）， > 141 μmol/L（男性）。筛选期如出现WBC计数、中性粒细胞计数或淋巴细胞计数符合上述标准，可以在筛选期间安排一次重新检查。重新检查的结果需不符合上述标准，受试者才符合入组条件。
27. 筛选期间肝功能检查异常，如丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALK)或血清总胆红素等肝功能检查结果异常提示肝脏疾病或肝功能损伤。研究者应遵循以下标准进行判断：a.血清胆红素超过正常值上限（ULN）的1.2倍的受试者需从研究中排除；b.以上所列的其他任何一个肝功参数，如AST、ALT、γ-GT以及ALK超过1.5倍ULN且复查也超过1.5倍ULN的受试者需从研究中排除;c.肝功检测结果中如出现一个以上参数的任何程度的升高，可将受试者从研究中排除；d.筛选期如单个肝功能指标升高超过1.5倍ULN，可以在入选/随机分组前进行尽快安排一次重新检查，以排除实验室误差。重新检查的结果需符合要求，受试者才符合入组条件。
28. 对研究药物的任何成分（及其辅料）过敏。
29. 筛选前1年内，受试者具有药物滥用（定义为使用任何违禁药物）史或者酗酒史.
30. 受试者患有活动性精神病，研究者认为可能干扰其对研究流程的依从性.
31. 受试者无法参加所有的研究访视或者遵守研究流程.
32. 受试者需要使用章节6.6列出的禁止使用的药物.
33. 计划在参加研究前、参加研究期间、或研究结束后4周内妊娠，或计划在这些时间段捐献卵子的女性受试者.
34. 计划在研究期间或研究结束后4周内捐献精子的男性受试者.
35. 受试者为执行该研究的研究中心工作人员或其直系家庭成员或其亲属（如配偶、父母、子女、兄弟姐妹）或受试者被强迫同意参加该研究.
36. 哺乳期女性受试者，或筛选期血清妊娠试验结果阳性，或第0周研究药物给药前尿液妊娠试验结果阳性的女性受试者.
37. 感染性疾病排除标准：受试者目前或在筛选期有活动性感染的证据.
38. 受试者在首次给予研究药物药前28天内，曾治疗艰难梭菌感染或其他肠道病原体感染.
39. 受试者既往有以下感染病史： 在筛选访视前2周内因急性感染接受过抗感染口服治疗或在筛选访视前的4周内因急性感染接受过静脉抗感染治疗； 在筛选访视前4周内患有显著的感染（例如肺炎、肾盂肾炎、带状疱疹）或伴有持续的慢性感染.
40. 受试者患有由下列证据支持的活动性或潜伏性结核病： 筛选前30天内或筛选期间诊断性肺结核（TB）试验阳性，定义为： -QuantiFERON试验阳性，或者 -连续2次QuantiFERON试验结果不确定，或者 -第0周前3个月内进行的胸部X线检查结果提示可疑的TB。 注：如已证明受试者既往治疗TB成功，同时QuantiFERON试验结果阴性，则该受试者可入选研究。如果筛选时QuantiFERON结果不确定，则在筛选期可再次进行检查。如果重复QuantiFERON结果仍不确定，则该患者不得参与本研究。如果重复QuantiFERON结果为阴性，则该患者可入组本研究.
41. 受试者患有慢性乙肝病毒（HBV）感染*或慢性丙肝病毒（HCV）感染**。 *筛选时，必须评估所有患者的乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）和乙肝核心抗体（HBcAb）（强制性）。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的受试者将被排除。如果受试者的检测结果为HBsAg（阴性）、HBsAb（阴性或阳性）和HBcAb（阳性），在筛选时应进行HBV-DNA检测。如果HBV-DNA检测结果为阳性，应从研究中排除该受试者，如果HBV-DNA结果为阴性，该受试者可入组本研究。 **如果受试者丙肝病毒抗体（HCVAb）阳性，则进行病毒DNA检测。如果病毒DNA检测呈阳性，则排除该受试者.
42. 受试者患有任何确定的先天性或获得性免疫缺陷（例如常见的各种免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒［HIV］感染、器官移植）.
43. 受试者在筛选前30天内接种任何活疫苗，或受试者计划在研究期间或研究药物末次给药后1个月内接种任何活疫苗.
44. 受试者筛选访视时梅毒抗体检测为阳性.
45. 受试者符合以下任意一条标准将不被纳入研究阶段2：1. 受试者患有任何不稳定或者未控制的心血管、肺、肝、肾、胃肠道、泌尿生殖、血液学、凝血功能、免疫学、内分泌／代谢或其他医学疾病，研究者认为会干扰研究结果或危害受试者的安全性。
46. 2. 已知受试者对CBP-307或其辅料存在过敏反应，或者受试者在研究阶段1期间出现与试验药物有关的重大不良事件，且研究者判定受试者不适合参加研究阶段2。
47. 3. 受试者当前存在活动性或未经治疗的潜伏性结核病证据。
48. 4. 受试者当前存在活动性或慢性复发感染，且研究者评估受试者不适合参加研究阶段2。
49. 5. 受试者有葡萄膜炎或黄斑水肿病史。
50. 6. 受试者在研究阶段1中，在首剂治疗药物后曾接受以下任一种治疗： a.生物制剂 b.强的松＞30 mg/日，布地奈德＞9 mg/日，甲泼尼龙＞24 mg/日或者等效剂量的类固醇治疗 c.免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）
51. 7. 研究者评估研究阶段1第12周访视时12导联ECG为有临床意义的异常，如，心肌缺血，任何显著的心脏传导异常（例如左束支传导阻滞），可能会影响受试者安全性或干扰研究结果；
52. 8. 受试者在研究阶段1第12周访视时肺功能检查结果（包括肺通气功能以及肺换气功能检查）出现以下异常之一：最大1秒用力呼吸量（FEV1）或用力肺活量（FVC）＜正常预期值的50%，或DLCO＜正常预期值的60%。
53. 9. 受试者在研究阶段1第12周访视时的实验室检查结果符合以下任一标准： a.AST或ALT> 3 ULN b.淋巴细胞绝对计数< 0.2×109/L c.血清肌酐 > 124 μmol/L（女性）, > 141 μmol/L（男性）
54. 10. 任何经研究者判断可能干扰受试者依从性或研究结果评价的其他原因。