评价艾司氯胺酮治疗难治性抑郁有效性和安全性研究

1.签署知情同意书（ICF）时，受试者必须为年龄在18岁（或以上，如果开展研究国家的知情同意最小法定年龄超过18岁）到64岁（含18和64岁）之间的男性或女性。
2.根据修正案1修订标准：在筛选/前瞻性观察期开始时，基于临床评估并经简明国际神经精神访谈确认，受试者必须符合DSM-5对无精神病性特征的反复发作重性抑郁障碍或单次发作重性抑郁障碍的诊断标准。
3.根据修正案1修订标准：在筛选/前瞻性观察期开始时，受试者必须在当前抑郁发作时对≥1种但≤5种（如果当前发作期＞2年或不确定，上限值仅适用于最后2年）口服抗抑郁药治疗无疗效(≤25%改善)，采用MGH-ATRQ进行评估并通过记录（如病历/药房/处方或主治医生的转诊信等）证实。此外，受试者正在接受其他口服抗抑郁药治疗至少达2周，剂量等于或高于最低治疗剂量（包含在MGH-ATRQ中）。就正在使用且剂量低于MGH-ATRQ最低治疗剂量的特定三环类抗抑郁药而言，如血药浓度在治疗（抗抑郁）范围内，则可认为该抗抑郁治疗是充分的。注：是否进行检测取决于是否有试剂盒。依据患者依从性问卷（PAQ）上的记录，受试者必须在整个筛选/前瞻性观察期坚持持续使用口服抗抑郁治疗药物。前2周期间漏服抗抑郁药≥4天，则视为因依从性不足而筛选失败。筛选/前瞻性观察期对当前口服抗抑郁药无疗效的受试者（由独立评分员远程评估），如果符合其他所有的入选标准，则有资格进行随机分组。筛选/前瞻性观察期结束时无疗效的定义为第1周至第4周的MADRS总分改善≤25%且第2周和第4周时MADRS总分都≥28。
4.根据修正案1修订标准：受试者当前的重性抑郁障碍发作，抑郁症状严重程度（要求第1周MADRS总分≥28分）和当前抑郁发作中对抗抑郁治疗的疗效情况必须获得C-VISA评估的证实。
5.依据筛选/前瞻性观察期进行的体格检查、病史、生命体征（包括血压）、脉搏血氧测量和12导联心电图结果，受试者必须病情稳定。如果存在入选和排除标准中未规定的异常，则必须符合研究人群的基础疾病。该决定必须记录在受试者的源文件中，同时附上研究者首字母签名或完整的签名。
6.依据筛选/前瞻性观察期进行的临床实验室检查，受试者必须病情稳定。如果血生化检查、血液学或尿液检查的结果在正常参考范围之外，只有当研究者判断该异常或较正常值的偏离无临床意义或对本研究的受试人群而言是正常且合理的，该受试者方可入选。该决定必须记录在受试者的源文件中，同时附上研究者首字母签名或完整的签名。
7.受试者必须愿意接受药物自我鼻内给药方式，并能够遵循提供的鼻内给药指导。
8.男性或女性受试者采取的避孕措施应当与当地关于参加临床研究的受试者的避孕措施使用规定的要求一致。
9.有生育能力的女性在筛选/前瞻性观察期开始时其血清（β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）必须呈阴性，并且在随机分组前双盲期第1天研究药物首次给药前其尿妊娠试验必须呈阴性。
10.研究期间（即从双盲期第1天开始，随机化前）以及鼻内研究药物末次给药后至少1个生精周期（约90天）内，与具有生育能力的女性有性行为的男性: a)必须和其女性伴侣一起采取前文所列的高效避孕措施（参见女性受试者提供的高效避孕措施）; b)如果伴侣怀孕，必须使用避孕套; c)必须同意不捐献精子。 注：如果开始研究后生育能力发生变化，男性研究受试者的女性伴侣必须开始采取上面所述的高效避孕措施。
11.受试者必须愿意且能够遵守本方案所规定的禁忌或限制。
12.每例受试者必须签署ICF，表明他或她理解研究所需程序的目的并愿意参与研究。
13.对于中国受试者，主要语言必须是普通话，或受试者必须能够流利地用普通话交流。

1.受试者的抑郁症状曾对以下治疗无疗效：a)根据临床判断，当前重性抑郁障碍发作中对艾司氯胺酮或氯胺酮无疗效，或; b)当前重性抑郁障碍发作中对双盲期内各国可供选择的所有口服抗抑郁药治疗（即，度洛西汀、艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛XR）无疗效（根据MGH-ATRQ），或; c)当前重性抑郁障碍发作中对疗程足够长的电休克治疗（ECT）（定义为单侧/双侧ECT至少治疗7次）无效。
2. 在当前抑郁发作中，受试者接受了迷走神经刺激（VNS）或接受过脑深部电刺激（DBS）治疗。
3. 受试者当前或既往DSM-5诊断为精神病性障碍或伴精神病特征的重性抑郁障碍、双相或相关障碍（MINI证实）、强迫症（仅当前）、智力残疾（DSM-5诊断代码315.8、317、318.0、318.1、318.2和319）、自闭症谱系障碍、边缘型人格障碍、反社会型人格障碍、表演型人格障碍或自恋型人格障碍。
4. 依据研究者的临床判断受试者有杀人意念/意图，或依据研究者的临床判断和/或基于C-SSRS，受试者有自杀想法并在开始筛选/前瞻性观察期前的6个月内有执行意图，即对C SSRS中关于自杀想法的项目4（主动自杀想法并有执行意图，但没有特定计划）或项目5（主动自杀想法且有特定计划和意图）的回答为“是”，或在开始筛选/前瞻性观察期前一年内有自杀行为史。开始双盲治疗期前报告自杀想法且有执行意图或有自杀行为的受试者应被排除。
5. 依据DSM-5标准，受试者在筛选/前瞻性观察期开始前6个月内有中度或重度使用物质所致的障碍或饮酒障碍史，尼古丁或咖啡因除外。 a) 既往有氯胺酮、苯环己哌啶（PCP）、麦角酰二乙胺（LSD）或3, 4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺（MDMA）迷幻剂相关使用障碍史的受试者须排除。
6. 受试者当前或既往有惊厥发作史（无后遗症的儿童时期简单发热性惊厥无须排除）。
7. 受试者有下列一种心血管相关状况：a) 脑血管疾病伴中风或短暂性脑缺血性发作史; b)动脉瘤血管疾病（包括颅内、胸或腹主动脉、或外周动脉血管）; c）筛选/前瞻性观察期开始前的12个月内有冠状动脉疾病伴心肌梗死、不稳定型心绞痛、血运重建手术（例如冠状动脉血管成形术或旁路移植术）。根据研究者的临床判断，筛选期前12个月以上进行血运重建手术且临床稳定、无症状的受试者可以入组研究； d)血液动力学上显著的心脏瓣膜病，例如二尖瓣回流、主动脉狭窄或主动脉瓣回流; e)任何病因引起的纽约心脏协会（NYHA）III-IV类心脏衰竭。
8. 受试者虽然进行饮食、运动或抗高血压治疗但依旧有无法控制性高血压史，或者任何高血压危象既往病史或正在进行中的无法控制性高血压迹象，定义为筛选/前瞻性观察期间仰卧位收缩压（SBP）＞140 mmHg或舒张压（DBP）＞90 mmHg且在这一阶段的重复检查中保持高于这一范围。[注：双盲治疗期第1天随机分组前仰卧位SBP＞140 mmHg或DBP＞90 mmHg须排除] a) 潜在受试者可在筛选/前瞻性观察期间调整他/她当前的降压药方案并再次接受评价以评估其血压控制情况。
9. 受试者当前或既往有重大肺功能不全/病症史，或者在筛选/前瞻性观察期开始时或第1天随机分组前动脉血氧饱和度（SpO2）<93%。
10. 根据修正案1修订标准：在筛选/前瞻性观察期开始时或双盲治疗期第1天随机分组前受试者有临床上显著的心电图异常，定义为：筛选期间，按Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥470 msec（男性）或≥480 msec（女性）。第1天（给药前），根据研究中心评估的ECG，按Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥470 msec（男性）或≥480 msec（女性）。有二度和三度房室传导阻滞、完全左束支阻滞（LBBB）、或完全右束支阻滞（RBBB）的迹象。新发缺血症状。心律不齐（房性期前早搏[PAC]和室性期前收缩[PVC]除外）
11. 受试者有尖端扭转型室性心动过速风险因素史（如心脏衰竭、低钾血症、长QT综合征家族史）。
12. 根据修正案1修订标准：筛选/前瞻性观察期中受试者有肝硬化史或有指示肝硬化的症状和体征（例如，食管静脉曲张、腹水和凝血酶原时间延长），或者丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）值≥正常值上限的3倍。在筛选期间，经研究者判定且有其他原因可解释超出范围的数值，允许对异常ALT和AST进行一次重复筛检。
13. 根据修正案1修订标准：在筛选/前瞻性观察期开始时（包括巴比妥类、美沙酮、阿片类、可卡因、苯环己哌啶和安非他明的检测）或双盲治疗期第1天随机分组前（包括大麻素、美沙酮、阿片类、可卡因和安非他明的检测），受试者的成瘾类药物检测结果呈阳性。注：是否进行检测取决是否有试剂盒。因服用精神兴奋药（如，安非他明等）治疗重性抑郁障碍以外的适应症而导致筛选时检测结果呈阳性的受试者，可在研究期间继续使用该药物。否则，筛选时因使用处方/非处方阿片类或巴比妥类检查结果呈阳性的受试者，如果在双盲治疗期第1天（随机分组前）前停用药物至少1周或5个半衰期（以较长者为准），则可以被允许继续进入筛选/前瞻性观察期。接受随机分组的受试者的第1天（随机分组前）成瘾类药物检查结果必须呈阴性。检查结果呈阳性的受试者不允许再次检查，除非再次检查的原因属于上面所述的原因。筛选/前瞻性观察期开始前既往间歇性使用大麻素类无须排除，前提是受试者不符合使用物质所致的障碍的标准。在筛选/前瞻性观察期开始时大麻素检测结果呈阳性的受试者未被排除在研究之外，但是双盲治疗期第1天给药前大麻素检测结果呈阳性的受试者被排除在研究之外。
14. 受试者在筛选/前瞻性观察期有无法控制的糖尿病，HbA1c ＞9%可佐证，或者在开始筛选/前瞻性观察期前3个月内有糖尿病性酮症酸中毒、高血糖性昏迷或重度低血糖症伴意识丧失史。
15. 根据研究者基于评估结果作出的临床判断，受试者有任何可能妨碍研究药物鼻内给药或吸收的解剖学或医学状况。
16. 受试者在筛选/前瞻性观察期开始前5年内有恶性肿瘤史（皮肤鳞状细胞和基底细胞癌和宫颈原位癌，或经研究者判断并经申办方的医学监查员同意认为治愈且复燃风险极小的恶性肿瘤除外）。
17. 已知受试者对艾司氯胺酮/氯胺酮和/或其赋形剂或双盲治疗期可供选择的所有口服抗抑郁药治疗过敏、有超敏反应、不耐受或有禁忌症。
18. 受试者曾接受过任何禁忌治疗，导致第1天无法给药。
19. 在筛选/前瞻性观察期开始时受试者正在使用日总剂量高于6 mg/天劳拉西泮等效剂量的苯二氮卓类药物。
20. 受试者有阻塞性睡眠呼吸暂停（例如，呼吸暂停-呼吸浅慢指数[AHI]必须<30）。有阻塞性睡眠呼吸暂停的受试者如果正在使用气道正压通气设备或其他可以有效治疗（即达到AHI<30），那么该受试者可以被纳入。
21. 受试者在筛选/前瞻性观察期开始前60天内接受过试验药物（包括试验性疫苗）或使用过创伤性试验性医学装置，或者在筛选/前瞻性观察期开始前1年内参与过2项或更多项重性抑郁障碍或其他精神病临床干预研究（不同研究药物），或者当前已入选一项试验性干预研究。
22. 在入选进研究时或研究药物末次鼻内给药后6周内，处于怀孕、哺乳或计划怀孕阶段的女性受试者。
23. 在入选本研究时或在研究药物末次给药后12周内有生育计划的男性受试者。
24. 受试者诊断有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。本项研究不要求进行人类免疫缺陷病毒（HIV）检查。
25. 根据研究者的意见，受试者所处的任何状况或处境/情形会使参加研究与受试者的最佳利益不相符（例如，损害健康）或可能会妨碍、限制或干扰研究方案相关评估。
26. 受试者在筛选/前瞻性观察期开始前12周内有重大手术（例如，需要全身麻醉），或将不会从手术中完全康复，或在受试者预期参加研究期间计划有手术。注：计划有在局部麻醉下实施手术操作的受试者可以参加研究。
27. 受试者是研究者或研究中心的雇员，能直接参与本项拟定研究或研究者或研究中心指导下的其他研究，以及受试者为雇员或研究者的家庭成员。
28. 受试者有重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）。注：研究者应确保受试者在筛选时符合所有研究入组标准。如果在筛选后至研究药物首次给药前受试者的临床状态发生改变（包括任何可用实验室检查结果，或者收到了更多医疗记录），而不再符合所有合格标准，那么该受试者将被排除，不能参加该研究。第9.1.2节“筛选/前瞻性观察期”描述了重新检测的选择。第17.4节“源文件”描述了支持符合入选标准所需的文件记录。申办方将依据具体问题具体分析原则评价和批准/拒绝对个体受试者进行重新筛选的请求。