NASH患者中LMB763的安全、耐受、PK和疗效研究

1.在进行任何评估之前，必须获得知情同意书
2.18岁或以上（筛选访视时为准）男性和女性患者
3.出现NASH，符合以下标准之一：可为在随机分组之前两年之内具有基于肝脏活检的NASH的组织学证据，诊断与NASH相一致，纤维化水平为F1、F2或F3，组织学诊断未发现其他慢性肝病且ALT ≥ 43 IU/L（男性）或≥ 28 IU/L（女性）或NASH表型诊断，同时满足以下三个标准：ALT ≥ 43 IU/L（男性）或≥ 28 IU/L（女性），且BMI ≥ 27 kg/m2 （自我认定为非亚裔的患者） 或 ≥23 kg/m2（自我认定为亚裔的患者），且因满足以下标准之一而被诊断为2型糖尿病：HbA1C ≥ 6.5% 或糖尿病症状 + 以下指标确证高血糖：空腹血糖 ≥126 mg/dl （≥ 7.0 mmol/l），两小时血糖浓度 ≥ 200mg/dl（在口服葡萄糖耐量试验[OGTT]中，服用75 g无水葡萄糖两小时之后血糖浓度 ≥ 11.1 mmol/l）或为接受2型糖尿病药物治疗
4.基线时肝脂肪≥10%（中心MRI实验室判读当地生成的影像），只有在所有其他基线评估均确认入选资格后才能进行MRI评估
5.参与研究的患者必须至少达到40 kg（88 lbs），且不得超过150 kg（330 lbs）。如果拥有台面重量为 200 kg（440 lbs）的MRI扫描仪，则也可纳入200 kg（440 lbs）的患者
6.能够与研究者良好交流，能够理解并遵守研究要求

1.对任何药物有重度超敏反应病史或对吡唑类（例如塞来昔布或司坦唑醇）或咪唑环类（例如抗真菌药[包括酮康唑]、驱虫药[包括甲苯咪唑]、硝基咪唑抗菌药[包括甲硝唑]）有过敏史的患者
2. 使用其他试验药物，在入组时尚处于5个半衰期内或30天内（以较长者为准）；如当地法规要求更长时间，则按法规要求
3. 正在使用奥贝胆酸（OCA）
4. 在筛选前3个月内新开始使用GLP-1激动剂（例如利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉来、阿必鲁泰或度拉糖肽）或DPP-4抑制剂（例如西格列汀、维格列汀、沙格列汀或利格列汀）
5. 患者服用本方案所禁止的药物
6. 患者接受以下药物治疗，除非在随机分组前已接受稳定剂量至少达1个月：胰岛素（剂量变更不超过25%）、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、贝特类、他汀类、烟酸、依折麦布、维生素 E（如果剂量＞200 IU/日；禁止剂量 ＞ 800 IU/日）、甲状腺激素、精神药物、雌激素或含雌激素的节育药物。对于口服抗糖尿病药物，可允许按照当地处方指导意见升高或降低一阶剂量
7. 在过去5年内，存在任何器官系统的恶性肿瘤病史（不包括皮肤局部鳞状细胞癌或接受过治疗的宫颈上皮内瘤样病变），无论是否接受治疗，不论是否有局部复发或转移证据
8. 妊娠或哺乳妇女，妊娠定义为怀孕之后直至妊娠结束之间的女性状态，由hCG实验室检查阳性结果确证
9. 育龄妇女，定义为所有在生理上有能力妊娠的妇女，除非她们在研究药物给药期间以及在停用研究药物之后至少5天（约相当于五个终末半衰期）内采用高效避孕措施
10. 排除性活跃男性，除非他们同意在接受研究药物期间以及研究用药停止后5天内在性交时使用避孕套，且该期间不进行生育。输精管切除的男性也要求使用避孕套，以防止通过精液意外暴露研究药物
11. 当前或在筛选前1年之内大量饮酒连续三个月或以上（一般将大量饮酒定义为女性超过20 g/日，男性超过30 g/日）和/或研究中心进行的AUDIT问卷评分≥8（作为病史的一部分）
12. 当地研究医生无法可靠地定量酒精用量
13. 在给药前12个月内有药物或酒精滥用史，或在筛选和基线时实验室分析证明存在药物或酒精滥用。如果研究者认为从医学的角度不适合使用大麻，则不允许使用大麻
14. 既往或计划（研究期间）进行减肥手术（例如胃成形术、Roux-en-Y胃旁路术）
15. I型糖尿病和未受控制的糖尿病（定义为在入组前60天内HbAlc ≥ 9.5%）
16. 计算得到的eGFR ＜60 mL/min（采用MDRD公式）
17. 肝脏活检存在或临床诊断为肝硬化
18. 有肝失代偿或重度肝损伤的临床证据，定义为发生以下任一情况：血清白蛋白 ＜ 32 g/L；INR ＞ 1.3；直接胆红素 ＞ 13 mg/L；ALT 或 AST ＞ 5 × ULN；碱性磷酸酶 ＞ 3 × ULN；2级或更高级的食管静脉曲张、腹水或肝性脑病史；脾肿大
19. 血小板计数 ＜ 120 ×109/L
20. 现有其他合并肝脏疾病或有肝脏疾病史，包括但不限于：乙型或丙型肝炎病毒（HCV、HBV）感染；原发性胆汁性胆管炎（PBC）；原发性硬化性胆管炎（PSC）；酒精性肝脏疾病；明确的自身免疫性肝病或叠加肝炎；疑似或确认Gilbert综合征；已知胆管梗阻；疑似或证实肝癌
21. 肝脏移植史，或当前排在肝移植候选名单上
22. 炎症性肠病史
23. 已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性
24. 有未遵守医疗方案的历史，或研究者认为患者无法可靠地遵循研究要求
25. 按研究者的评估，长期（即在基线访视前持续＞3个月）高剂量使用非甾体抗炎药（NSAID）
26. 心电图异常病史或当前诊断为心电图异常，提示参与研究的患者具有显著的安全性风险，例如：伴随有临床意义的心律失常，例如持续性室性心动过速和有临床意义的二度或三度房室传导阻滞（未装起搏器）；家族性QT间期延长综合征病史或已知尖端扭转性室性心动过速家族史
27. 在初次给药之前8周内（或当地法规所规定的更长时间）献血或失血400 ml或更多
28. 患者患有MRI扫描的禁忌症，包括：脑动脉瘤夹；植入神经刺激器；植入心脏起搏器或除颤器，或存在心内线；人工心脏瓣膜；耳蜗植入；可能有铁磁性的眼内异物（例如金属刨花）；其他植入性医疗器械（例如胰岛素泵）；金属弹片或子弹仍留在体内；重度幽闭恐怖症；纹身（由研究者和影像科医师决定）；体重超过了MRI扫描机的承载能力
29. 对于既往进行过活检的患者：自肝脏活检诊断以来发生显著体重下降（＞15%）或临床状态改变（经研究者判断）（参见入选标准第3条）。为了确保研究人群能够代表所有合格患者，研究者不得采用其他排除标准