比较Neratinib联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇乳腺癌的研究

1.18 岁或以上的女性受试者
2.经组织学和/或细胞学方法检测确诊为乳腺癌
3.不适合接受外科根治手术和/或放疗的局部复发性或转移性乳腺癌
4.采用申办者批准的检测方法之一，经当地实验室文件记录或初次诊断证明，FISH（比率大于 2.2 ）、显色原位杂交（CISH，根据制造商的试剂盒说明确定）检测结果提示erbB-2 基因扩增，或 IHC（确定为 IHC3+ 或 IHC2 + 经 FISH 或 CISH 证实）检测结果提示erbB-2过表达。如果无法得知 erbB-2 的状态，或其状态由非申办者批准的测定方法（见附件1 ）确定且随机前无法用这些测定方法之一进行检测的，随机前必须获得由申办者指定的中心实验室进行检测并获得研究入组资格。
5.所有受试者必须能够提供用于申办者指定的中心实验室通过 FISH 检测对 erbB-2 表达水平进行中心审查的肿瘤组织（即最近保存的福尔马林固定石蜡包埋组织 [组织蜡块或未经染色的切片]）
6.进入研究前必须有根据当地实验室或初次诊断结果确定的 ER/PgR 状态（阳性或阴性）记录。如果没有这些结果，进入研究前由研究者决定将肿瘤组织送往经申办者指定的中心实验室进行评估
7.至少有一个按照修订后《实体瘤疗效评价标准》(RECIST 1.0) 定义的可测量病灶（见RECIST部分的说明）
8.东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0-2（首剂IP服用前两周内体能状态不下降）
9.由放射性核素活动血管扫描术 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 测得的左室射血分数 (LVEF) 在研究中心的正常范围内
10.筛选实验室值在以下参数范围内：中性粒细胞绝对值 (ANC) ≥1.5 x 109 /L (1500/mm3)；血小板计数 ≥100 x 109/L (100,000/mm3)；血红蛋白≥9.0 g/dL (90 g/L)；血清肌酐 ≤正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍；总胆红素≤1.5 x ULN（如果患 Gilbert 病，则 < 3 ULN ）；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 x ULN （如果存在肝转移，则 ≤ 5 x ULN ）
11.既往治疗导致的所有具有临床意义的急性不良反应（脱发除外）恢复至 1 级或基线水平
12.所有未接受节育手术或非绝经后的受试者必须同意并承诺在接受第一剂IP前 2 周至最后一剂IP后 28 天内采取可靠的节育方法。育龄妇女是指从生物学上能够怀孕的女性，包括正在使用避孕药具的妇女或者其性伴侣不育或正在使用避孕药具的妇女

1.既往曾接受针对局部复发或转移性乳腺癌的全身抗肿瘤治疗（包括细胞毒性化疗、信号转导抑制剂 [如拉帕替尼]、生物制剂 [如曲妥珠单抗] 或其他研究性抗肿瘤治疗）。此前任何阶段的内分泌治疗是允许的
2. 既往曾接受erbB-2 抑制剂作为新辅助或辅助治疗，但曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合使用除外
3. 在既往新辅助或辅助治疗阶段的蒽环类治疗，多柔比星累积剂量 >400 mg/m2，表柔比星剂量 >800 mg/m2，或其他蒽环类或衍生物达到等效剂量（例如，米托蒽醌剂量达 72 mg/m2）
4. 结束辅助或新辅助早期乳腺癌全身抗肿瘤治疗的12 个月内疾病复发或进展的受试者，治疗包括细胞毒性化疗、信号转导抑制剂 [如拉帕替尼]、生物制剂 [如曲妥珠单抗] 或其他研究抗肿瘤治疗）治疗后，但内分泌治疗除外
5. 可供测量的病灶仅位于骨或皮肤的受试者。当皮肤病变可被计算断层摄影 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 检测时，可视作唯一可测量的病灶
6. 接受第一剂IP前 2 周内曾接受过大手术、化疗、放疗、任何研究药物或其他抗肿瘤治疗
7. 未取得控制的或有临床症状的活动性中枢神经系统(CNS)转移，表现为有临床症状、脑水肿和/或进行性生长。对于有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果他们在接受首剂IP治疗前已确实接受了相应治疗并已停用激素或抗惊厥药至少4周，则允许其参加本研究。新近发现的无症状CNS转移受试者必须接受过确切的治疗（如放疗，立体定向手术）方可考虑进入该研
8. 未经控制的活动性心脏疾病，包括心肌病、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 功能分级 ≥3）、不稳定性心绞痛以及心肌梗死（进入研究前 12 个月内）
9. 未取得理想控制的高血压（收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 >100mmHg）
10. 有先天性长或短 QT 综合征或有Brugada 综合征家族史或个人病史，或QTc 间期 > 0.45 秒，或已知的 QTc 延长或尖端扭转型室速 (TdP) 史
11. 以腹泻为主要症状的严重慢性胃肠疾病（例如Crohn’s病、吸收不良，或基线时任何病因引起的 ≥2 级的腹泻
12. 已患 2 级或以上的运动或感觉神经病变
13. 对紫杉烷类、曲妥珠单抗或其赋形剂有致命性过敏反应史
14. 对激素有临床禁忌症，从而限制其用作紫杉醇前用药的一部分
15. 妊娠、哺乳妇女，或在参加研究期间不采用有效避孕措施及不同意采用有效避孕措施至最后一剂IP后至少 28 天的育龄期妇女
16. 无法或不愿意吞服口服药物
17. 免疫低下的受试者，包括已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性，或新发或慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染（由确诊检验诊断为乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 或丙型肝炎病毒抗体 [抗 HCV] 阳性）。（注：入选本研究的以上检测并非强制性的，然而，如果受试者有未诊断的 HCV 的风险 [例如，因注射吸毒史或因地理位置]，则筛选时应考虑检测）
18. 筛选前 5 年内患有任何其他癌症包括对侧乳腺癌，但不包括经充分治疗的导管原位癌、经充分治疗的宫颈原位癌或经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
19. 根据研究者的判断，存在严重疾病或异常实验室检查结果的证据，以致研究者认为这会从根本上增加受试者参与并完成研究的风险，或者妨碍对受试者疗效的评价。例如包括但不仅限于严重活动性感染（即需要静脉使用抗生素或抗病毒药物）、无法控制的癫痫大发作或严重的肺部疾病（如间质性肺炎、肺动脉高压）或会影响受试者安全或实施知情同意的精神性疾病