托法替布治疗活动性强直性脊柱炎的有效性安全性研究

1.受试者本人（或合法代表）在知情同意书上亲笔签名并注明日期，表示其已获知研究的所有相关信息。
2.愿意并能够遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
3.受试者在筛选访视时须年满 18 周岁。
4.受试者根据 1984 年强直性脊柱炎纽约修订标准被诊断为 AS。
5.受试者必须有记录 AS 诊断的 SI 关节放射照片（骨盆AP位）。如果中心读片者接受既往放射照片（最长 2 年），则可以使用该放射照片。否则，需要在筛选访视时拍摄新的放射照片。
6.受试者在筛选和基线（第 1 天）访视时存在活动性 AS，定义如下：BASDAI 评分 ≥4；且背痛评分（BASDAI 问题 2） ≥4。
7.受试者尽管接受过非甾体类抗炎药（NSAID）治疗，但仍存在活动性疾病，或者对 NSAID 不耐受；定义如下： 受试者须至少累计出现 2 次临床反应不充分（最低限度或 4 周尝试）或至少对 2 种不同的口服 NSAID 不耐受。不耐受定义为因相关不良事件（例如，过敏反应、胃肠道症状或体征、高血压等）而停止 NSAID 治疗。
8.被称为 TNFi IR 的受试者必须根据说明书建议接受至少 1 种，但不超过 2 种已获批的生物类 TNF 抑制剂治疗，并且经过下列最短时间治疗后疗效不足和/或经过一次或多次给药后不能耐受。至少 3 个月的阿达木单抗治疗；至少 3 个月的依那西普治疗；至少 4 次英夫利西单抗输注；至少 3 次戈利木单抗输注；至少 3 个月的赛妥珠单抗治疗。不耐受定义为发生了治疗相关 AE（例如，输注/注射反应、感染、实验室检查结果变化等）。
9.筛选访视时，受试者可接受以下 csDMARD 治疗。这些药物应在整个研究期间继续使用，其剂量应保持恒定。入组前，任何其他 DMARD 都需要与申办方进行讨论，以确定洗脱时间范围。甲氨蝶呤（MTX）：最大剂量为 20 mg/周。最短治疗持续时间 4 个月，研究用药品首次给药前须维持稳定剂量至少 4 周。接受 MTX 治疗的受试者应至少在研究用药品首次给药前 4 周根据当地标准/注册批准补充适当且稳定剂量的叶酸（按叶酸计，不少于 5 mg/周，前提是不违背当地说明书指南或标准治疗）。受试者之前接受 MTX 治疗时必须未产生严重毒性，且预计在研究期间无需对可能的甲氨蝶呤毒性进行评价（例如，需要针对甲氨蝶呤毒性进行肝脏活检）；柳氮磺胺吡啶（Azulfidine、Salazpyrin）：最大剂量为 3 gm/天。最短治疗持续时间 2 个月，研究用药品首次给药前须维持稳定剂量至少 4 周。
10.已服用口服皮质类固醇（但非注射剂）的受试者可以参加研究：口服皮质类固醇：已接受口服皮质类固醇的受试者必须在研究用药品首次给药前接受稳定剂量？10 mg/天的泼尼松或等同药物治疗 4 周；必须在研究用药品给药前 4 周停用注射型（例如，关节内、肌内、硬膜外或静脉）皮质类固醇；研究期间允许使用局部外用或直肠内皮质类固醇。
11.在研究用药品首次给药前的规定时间内，受试者已停用所有不允许使用的伴随用药。
12.正在接受其他未提及的任何用于 AS 的研究或已上市治疗药物的受试者必须停止治疗 4 周或 5 个半衰期（取时间较长者）。
13.因任何原因接受未禁止使用的伴随用药的受试者必须愿意接受方案中定义的稳定方案（剂量和频率）治疗。
14.没有证据显示存在符合以下所有定义的活动性或潜伏性或未充分治疗的结核分枝杆菌（TB）感染。在筛选访视时或筛选访视前 3 个月内进行的 QuantiFERON？ TB Gold（QFT G）In Tube 试验结果为阴性。具有卡介苗（BCG）接种史的受试者应进行 QFT G 试验检查； 评价是否满足该入选标准时，不接受当地 QTF G 试验；放射科医生或肺脏科医生依照当地标准治疗对筛选访视时或筛选访视前 3 个月内拍摄的胸片进行审查，且未记录提示活动性 TB 感染的变化；没有未经治疗或未经充分治疗的潜伏性或活动性 TB 感染病史。注：如果受试者之前接受过充分疗程的潜伏性（例如，在原发性多重耐药性 TB 感染发生率 <5% 的地区异烟肼给药 9 个月，或可接受的替代方案）或活动性（可接受的多药方案）TB 感染治疗，则无需进行 QuantiFERON TB Gold In Tube 试验（QFT Gold 试验），但仍必须获得胸片（如果在前 3 个月内未拍摄）。仅在确认多重耐药性 TB 感染的当前发生率、记录适当治疗方案以及获得申办方预先批准的情况下，目前正在接受潜伏性或活动性 TB 感染治疗的受试者才能入组。
15.在入组本研究之前，有生育能力的女性的妊娠试验结果必须为阴性。
16.无生育能力的女性受试者必须至少满足以下一项标准：达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止规律月经，且无其他病理或生理原因；可根据中心实验室证实提示绝经后状态的血清促卵泡激素（FSH）水平确认；接受过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录； 医学证实卵巢衰竭。 所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育能力。

1.受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家庭成员）。
2. 在入组研究前 4 周内和/或参加研究期间，参加了其他研究用药品研究（筛选期内的非干预性随访除外）。
3. 其他急性或慢性医学或精神状况，包括最近（过去一年内）或主动自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果判定，经研究者判断此类受试者不适合入组本研究。
4. 已知或疑似脊柱完全强直病史。可由中心读片者判读 SI 放射照片确认/证实。
5. 受试者正在接受任何其他传统合成或生物类 DMARD（允许使用的除外）、沙利度胺（包括既往用药）和禁止使用的其他伴随用药。
6. 受试者接受过除 TNF 抑制剂以外的其他生物类 DMARD 治疗。
7. 筛选时或研究用药品首次给药前 3 个月内存在血液恶病质，包括已证实：血红蛋白 <10 g/dL；白细胞绝对计数（WBC）<3.0×109/L（<3000 mm3）；中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L（<1500 mm3）；淋巴细胞绝对计数 <1.0×109/L（<1000/mm3）； 血小板计数 <100×109/L（<100,000/mm3）。
8. 筛选访视时使用 Cockcroft Gault 公式计算的估计肌酐清除率 <40 mL/min。
9. 筛选访视时，总胆红素、AST 或 ALT 高于正常值上限（ULN）的 1.5 倍。 如果实验室检查结果异常属于非特征性结果，则允许使用临床可接受的样本（例如，经过适当标记、在稳定性参数范围内、未溶血、类型[试管和试剂]和体积适当）对上述任何参数进行一次复查。需要在原始文件中记录允许重复进行实验室检查的典型结果。必须在筛选期内完成复查。
10. 有任何其他自身免疫性风湿性疾病病史。
11. 任何时候的关节假体感染史，且假体仍在原位。
12. 有任何淋巴增生性疾病（如 EB 病毒相关淋巴增生性疾病 [EBV LPD]）病史、淋巴瘤病史、白血病或提示当前淋巴疾病的体征和症状。
13. 有复发性（发作超过 1 次）带状疱疹或散播性/多皮区（单次发作）带状疱疹或散播性（单次发作）单纯疱疹病史。
14. 在研究用药品首次给药前 3 个月内有需要住院治疗、采用胃肠道外抗微生物治疗或者研究者判定具有临床意义的感染史。
15. 在研究用药品首次给药前 2 周内有需要抗微生物治疗的感染史。
16. 采用非 B 细胞特异性淋巴细胞消耗性药物/治疗（例如，阿仑单抗、依法利珠单抗）、烷化剂（例如，环磷酰胺或苯丁酸氮芥）或全淋巴照射进行过任何既往治疗。
17. 受试者曾在研究用药品首次给药前 6 周内接种过活疫苗或减毒疫苗，或在治疗期间任何时间或研究用药品末次给药后 6 周内将接种上述疫苗。
18. 受试者存在任何可能会影响口服药物吸收的情况，例如胃切除术、具有临床意义的糖尿病胃肠病变或特定类型的减肥手术（例如胃旁路术）。简单地将胃分隔成单独腔室的胃囊带术等手术不会使受试者被排除。
19. 研究者或申办方认为受试者存在 GI 穿孔风险。
20. 有酗酒或药物滥用史，除非在研究用药品首次给药前完全戒断超过 6 个月。受试者正在使用大麻。
21. 筛选时的 12 导联心电图（ECG）表明存在可能影响受试者安全性（例如，急性心肌梗死、急性缺血或严重心律失常模式）或研究结果判定（例如，连续起搏的室性心律或完全性左束支传导阻滞）具有临床意义的异常。
22. 受试者具有已知的免疫缺陷疾病或一级亲属具有遗传性免疫缺陷。
23. 受试者患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史，得到充分治疗或切除的皮肤非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或者原位宫颈癌除外。
24. 研究药物首次给药前 1 个月内出现严重外伤或经历重大手术，或在研究期间计划进行任何择期手术。
25. 已知受试者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，或者存在任何慢性感染。排除乙型肝炎表面抗原阳性（HBsAg+）受试者；如果受试者为 HBsAg ，但乙型肝炎核心抗体阳性（HBcAb+），必须进一步检测 HBsAb，已确认能否入组。如果为 HBsAb+，受试者可以入组；如果为 HBsAb ，则将受试者排除。丙型肝炎病毒抗体阳性 (HCV Ab+ ) 的受试者必须进一步检测丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）。HCV RNA 受试者可以入组。
26. 受试者之前参加过任何托法替布研究。
27. 妊娠女性受试者；哺乳期女性受试者；以及有生育能力但不愿意或不能在研究期间及研究用药品末次给药后至少 28 天内使用本方案规定的 2 种高效避孕方法的男性和女性受试者。
28. 研究者或辉瑞公司（或指定人员）认为受试者不愿配合或不能够遵守研究程序。