Ipatasertib三阴性或激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的临床研究

1.签署知情同意书
2.在签署知情同意书时年龄≥18 岁的女性或男性
3.东部肿瘤协作组体能状态为0 或1
4.周期1 第1 天首次研究治疗前14 日内血液和器官功能充分，采用以下定义标准：中性粒细胞（ANC≥1500/μL）;血红蛋白≥9 g/dL;血小板计数≥100,000/μL;血清白蛋白≥3 g/dL;总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），以下情况除外：血清胆红素水平≤3 倍ULN 的已知吉尔伯特病患者可入选研究。AST 和ALT≤2.5 倍ULN，以下情况除外：记录证明肝或骨转移的患者的AST 和ALT 可≤5 倍ULN。ALP≤2 倍ULN，以下情况除外：已知累及肝脏的患者ALP≤5 倍ULN;已知累及骨骼的患者ALP≤7 倍ULN;PTT（或aPTT）和INR≤1.5 倍ULN（接受抗凝治疗的患者除外）;接受肝素治疗的患者的PTT（或aPTT）应在1.5 和2.5 倍ULN（或开始肝素治疗之前的患者数值）之间。接受香豆素衍生物治疗的患者间隔1 至4 天的2 个连续测得INR应在2.0 和3.0 之间;血清肌酐＜1.5 倍ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min，基于Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估算; 空腹总葡萄糖≤150 mg/dL 且HbA1C≤7.5%
5.寿命预期至少为6 个月
6.对于具有生育能力的女性：同意在治疗期内和ipatasertib/安慰剂末次给药后至少28天内以及紫杉醇末次给药后6 个月内（取其中后发生的日期）保持禁欲（禁止异性性生活）或采取每年失败率小于1%的避孕措施。如果一名女性已有过月经初潮，但尚未达到绝经后状态（闭经时间≥12 个月，且未发现除绝经以外的其他原因），并且未接受过手术绝育（去除卵巢和/或子宫），则认为她具有生育的可能性。如果一名女性已有过月经初潮，但尚未达到绝经后状态（闭经时间≥12 个月，且未发现除绝经以外的其他原因），并且未接受过手术绝育（去除卵巢和/或子宫），则认为她具有生育的可能性。对于乳腺癌患者，可根据特定国家和当地要求采用激素避孕法。禁欲法的可能性评价与临床试验的持续时间和患者的偏好和日常生活方式有关。定期节欲（例如，日历、排卵期、症状体温避孕法或排卵后避孕法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
7.对于男性：同意保持禁欲（禁止异性性生活）或采取避孕措施，并同意不捐献精子，其定义如下：在女性伴侣具有生育能力的情况下，男性必须禁止性生活，或使用避孕套加另一种避孕方法，两者联用使得治疗期间和ipatasertib 末次给药后28 天内或紫杉醇末次给药后6 个月内（取后发生的日期）每年的失败率小于1%。男性在同一时间段内不得捐献精子。在女性伴侣已怀孕的情况下，男性必须禁止性生活或在治疗期间和ipatasertib 末次给药后28 天内或紫杉醇末次给药后6 个月内（取后发生的日期）使用避孕套，以避免药物暴露于胚胎。在一致和正确使用的情况下每年失败率小于1%的避孕方法的例子包括：与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、子宫内激素-释放系统以及禁止性生活。禁欲法的可能性评价与临床试验的持续时间和患者的偏好和日常生活方式有关。定期节欲（例如，日历、排卵期、症状体温避孕法或排卵后避孕法）和体外射精是不可接受的避孕方法。对于任一入选扩展招募阶段的患者（中国扩展阶段）：是有中国血统的中国大陆、香港或台湾居民。
8.经组织学证实的TNBC 或HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺腺癌，不适合于治愈目的的切除手术：进入研究时的受体状态应符合根据ASCO/CAP 指南在当地评估（或采用研究中评估，如果当地无法进行这种评估）得到的最近组织活检（即适用的和可安全获得的复发或转移组织，以及非细针抽吸[FNA]样本）的评价结果：HER2+的定义为以下其中之一：免疫组化3+或原位杂交阳性ER 或PgR 阳性的定义为，对相应激素受体具有免疫反应性的肿瘤细胞核≥1%。TNBC 的定义为HER2-、ER-和PgR-（入选队列A 所必需）HR+/HER2-的定义为，HER2-和ER+和/或PgR+（入选队列B 所必需）
9.根据RECIST v1.1 属于可测量的疾病
10.根据当地研究者的评估（例如未出现快速临床进展、危及生命的内脏转移或可能需要采用联合化疗以快速控制症状和/或疾病），符合紫杉烷单药治疗的条件
11.提交最近采集的肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋肿瘤（FFPE）组织块或最少20块新鲜切片的未染色、连续肿瘤切片，用于中心实验室的分子生物学分析（对于入选资格评估[PIK3CA/AKT1/PTEN-基因改变状态]和其他方案强制要求的次要和探索性评估，强制进行NGS 检测）。细胞学或FNA 样本不可接受。已进行脱钙处理的骨转移肿瘤组织不可接受。如果样本不足或无法获得时，患者可提供既往归档肿瘤组织的组织块（优选）或最少20 块未染色的连续切片，或愿意同意接受额外的治疗前非靶病变的粗针穿刺或切除组织活检（如果可评估，并且可安全地获得活检组织），则该患者仍可入选。通常，最少需要3 份粗针穿刺活检组织，用于NGS 检测。
12.用于证明肿瘤组织中PIK3CA/AKT1/PTEN-基因改变状态的有效结果，其定义为，NGS中符合以下一项或多项：导致以下E17、L52 或Q79 残基中氨基酸取代的AKT1 错义突变；导致以下R88、G106、K111、G118、N345、C420、E453、E542、E545、Q546、M1043、H1047 或G1049 残基中氨基酸取代的PIK3CA 错义突变；符合以下标准中任何一项的PTEN 基因改变：纯合子缺失（拷贝数为0）、显性阴性短变异体（例如，C124S、G129E、R130X）、杂合性缺失（LOH），拷贝数为1，无并行单核苷酸变异体、一种有害的短变异体（包括插入和删除；分类标准提供如下），同时缺失非突变型PTEN 等位基因，其定义为LOH 拷贝数为1，或LOH 拷贝数＞1。任何蛋白截断突变，包括无义突变和移码插入和缺失，任何共识性的剪接供体突变，和打破共识的受体序列突变，包括插入和删除，如COSMIC 数据库中所述已被确认为体细胞突变的任何错义突变或非移码突变，如果LOH 下有两种或更多种有害短变异体，患者将不符合本研究的入选标准。

1.无能力遵循研究和随访程序
2. 存在会干扰肠吸收或导致受试者无法或不愿意吞咽药丸的吸收不良综合征或其他病史
3. 需要进行抗微生物全身治疗的活动性感染（包括抗生素，抗真菌剂和抗病毒药物）
4. 已知HIV 感染
5. 已知符合Child-Pugh B 或C 类标准的肝脏临床显著病史，包括活动性病毒或其他肝炎（例如，筛选时乙肝表面抗原[HBsAg]或丙肝病毒[HCV]抗体阳性）、当前药物或酒精滥用或肝硬化：既往患有乙肝病毒（HBV）感染或已痊愈的HBV 感染（其定义为，HBsAg检测结果呈阴性，并且乙肝核心抗体[HBcAb]检测结果呈阳性，同时HBVDNA 检测结果呈阴性）的患者可入选;对于丙肝病毒（HCV）抗体阳性的患者，仅在HCV RNA 聚合酶链式反应（PCR）呈阴性的情况下符合入选标准。
6. 周期1 第1 天之前28 天内接受过重大手术、开放性组织活检或受过重大外伤，或预计需要在研究期间接受一次重大手术:置入血管通路装置不被视为重大手术。
7. 周期1 第1 天之前28 天内接受过重大手术、开放性组织活检或受过重大外伤，或预计需要在研究期间接受一次重大手术:置入血管通路装置不被视为重大手术。研究期间或ipatasertib/安慰剂末次给药后28 天内和紫杉醇末次给药后6 个月内（取后发生的日期）怀孕或哺乳或打算怀孕.具有生育能力的女性（非绝经后（≥12 个月非治疗诱导闭经）女性或非手术绝育女性）启用研究药物前96 小时内或第1 周期第1 天开始的7 天内（在这种情况下，在给药之前第1 周期第1 天通过尿液妊娠试验的阴性结果证实）的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
8. 纽约心脏病协会II、III 或IV 级心力衰竭；左心室射血分数小于50%；或需要药物治疗的活动性室性心律失常。
9. 当前不稳定型心绞痛，或周期1 第1 天之前6 个月内的心肌梗死病史
10. 先天性长QT 综合征，或采用Fridericia 公式校正的筛选QT 间期（QTcF）大于480毫秒
11. 存在根据研究者的观点属于临床显著的心电图异常或心电图异常史，包括完全左束支传导阻滞、二级或三级心脏传导阻滞或既往心肌梗死的证据
12. 需要每日≥10 mg 的强的松长期皮质激素治疗，或等价剂量的其他抗炎皮质激素或免疫抑制剂治疗慢性疾病
13. 周期1 第1 天之前14 日内接受过已批准或研究性癌症治疗
14. 根据研究者的观点，可合理怀疑某种禁用研究性药物或可能影响结果解释或致使患者处于较高的治疗并发症风险的疾病或状况的其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室检查发现。
15. 已知存在脑或脊髓转移或转移史，在筛选期间或放射学评估之前利用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）确定:排除软脑膜癌转移的患者。
16. 针对不可手术切除的局部晚期或转移性TNBC 或HR+/HER2-乳腺腺癌的任何既往化疗：患者可接受针对乳腺癌的既往新辅助或辅助化疗和/或放射治疗，假如所有化疗在复发前≥12 个月已完成；TNBC 患者必须尚未接受针对不可手术切除的局部晚期或转移性TNBC 的任何既往全身治疗，包括化疗、免疫检查点抑制剂或靶向药物。
17. 对于HR+/HER2-乳腺癌患者，按照当地临床指南，内分泌治疗（单用或与已批准的靶向治疗联用，如CDK4/6 抑制剂或依维莫司）不被认为是合适的治疗选择，即所有入选患者都不得成为内分泌疗法的适当候选者。请注意，对于被认为不适合进行内分泌治疗的患者，应至少满足以下标准之一：1）在辅助内分泌治疗的前2 年内病症复发，即定义为原发性内分泌治疗耐药，2）在晚期乳腺癌的情况下，至少对一种内分泌为基础的治疗线发生进展，3）发生内脏危象；请注意，允许包含CDK4/6 抑制剂或依维莫司既往治疗。
18. 来自先前疗法临床上未解决的显著毒性，脱发和1 级周围神经病变除外
19. 对于为控制疼痛已在外周部位（例如骨转移）接受姑息性放疗并且其末次治疗在周期1 的第1 天前14 日之前已完成的患者，如果所有急性、可逆反应已恢复，则可纳入本研究(例如入选时恢复至1 级或痊愈)。
20. 不可控制的胸腔积液、心包积液或腹水，允许入选有留置导管的患者（例如，PleurX？）。
21. 不可控制的肿瘤相关疼痛：需要麻醉性疼痛药物治疗的患者必须在进入研究时正在接受稳定的治疗方案；合于姑息性放疗的有症状病灶（例如，骨转移或引起神经侵犯的转移）应在随机入组之前接受治疗。在研究招募之前，患者应已从放疗的反应中恢复（例如恢复至1 级或痊愈)。除放射治疗所要求的14 天以外，无任何最短恢复期要求；于进一步生长可能引起功能缺陷或顽固性疼痛（例如，当前与脊椎压迫无关的硬膜外转移）的无症状转移性病变，在随机入组前如果合适，应考虑局部区域治疗。
22. 不可控制的高钙血症（＞1.5 mmol/L 离子钙或Ca ＞12 mg/dL 或校正血清钙＞ULN）或需要继续使用双膦酸盐的有症状的高钙血症。在接受针对预防性骨相关事件（例如，骨转移、骨质疏松症）的双膦酸盐；疗并且无临床显著高钙血症病史的患者符合入选标准。
23. 周期1 第1 天之前5 年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，经合适治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌或I 期子宫癌除外。
24. 需要胰岛素治疗的1 型或2 型糖尿病史：始研究治疗之前持续≥2 周接受稳定剂量的口服糖尿病药物治疗的患者符合入选标准。
25. ≥2 级不可控制的或未经治疗的高胆固醇血症或高甘油三酯血症
26. 活动性炎症性肠病或病史（例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）或活动性肠道炎症（例如，憩室炎）。
27. 肺病：肺炎、间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉菌病、活动性结核病或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒肺炎）。
28. 开始研究药物之前，2 周内或5 个药物清除半衰期内（取其中时间长者）接受强效CYP3A 抑制剂或强效CYP3A 诱导剂。
29. 既往Akt 抑制剂治疗：请注意，允许既往PI3K 或mTOR 抑制剂。
30. 对研究治疗药物的任何组分的已知过敏症或禁忌症，包括紫杉醇辅料蓖麻油酸甘油酯。
31. ≥2 级周围神经病