注射用CBP-1008在晚期恶性实体瘤患者中安全有效性的I期研究

1.签署预知情同意书（ICF）时为18至70岁（含边界）。
2.预期生存期＞12周。
3.Ⅰa 期：无标准治疗或标准治疗失败或无法耐受的晚期恶性实体瘤患者；
4.Ⅰb期：
队列 1：铂耐药晚期高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（铂耐
药后接受过不超过 2 线系统性抗肿瘤治疗）。铂耐药定义为患者含铂类治疗
中进展或完成含铂类化疗后 6 个月内疾病稳定或持续（在没有维持治疗的条
件下）或完全缓解后复发。原发性铂难治的患者需排除（定义为：一线含铂
化疗无反应（CR 或 PR）或出现疾病进展）。
队列 2：转移性三阴性乳腺癌
‐ 基于最近的活检或其他病理标本，组织学确诊为 TNBC；
‐ 不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，局部晚期或转移阶段接受 1 线以
上系统化疗，且存在治疗失败证据，包括影像学进展和毒性不耐受等；
‐ 既往有紫杉类药物治疗史，且存在紫杉类药物治疗失败证据，包括影像
学进展和毒性不耐受等。
队列 3：无标准治疗或标准治疗失败或无法耐受现有治疗的其他晚期实体瘤
患者，包括：食管鳞癌、乳腺癌（非 TNBC 类型）、头颈部鳞癌、肺鳞癌、
胃腺癌、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌等，申办方将根据疗效决定某些肿瘤
类型是否继续入组或终止，其他肿瘤类型的入组需获得申办方同意。
队列 4：铂耐药的其他类型卵巢癌（透明细胞癌和/或低级别浆液性癌等）。
铂耐药及原发性铂难治的定义同队列 1，其中透明细胞癌允许纳入原发性铂
难治的患者。
5.ECOG PS评分为0-1。
6.按照RECIST 1.1版，至少有1个可测量的病灶。
7.可提供存档的肿瘤组织样本（活检或手术取出，为福尔马林固定石蜡包埋的组
织[8～10 个预切未染色的切片]），或新鲜肿瘤活检样本；若存档组织切片不
够，且研究者评估新鲜组织活检可行且安全，应当在首次给药前进行新鲜肿瘤
组织活检。
8.FOLR1 和/或 TRPV6 受体表达经中心实验室检测为阳性：
‐ 对不同瘤种，受体表达阳性的界值可能不同；
‐ 对于同一瘤种，允许纳入不同表达水平的患者以确定界值；
‐ 在确定受体表达阳性的界值前，允许纳入双受体表达检测值均为 0 的患
者作为参照。
9.既往抗肿瘤疗法（非中药类）的末次给药距离本研究CBP-1008的首次给药至少达到28天，既往具有抗肿瘤作用的中草药汤剂或中药制剂的末次给药距离本研究首次给药至少达到14天。开始用试验药物之前的28天内未使用过其他试验药物或试验性器械或参加其他临床试验。
10.根据NCI-CTCAE，任何既往疗法、手术或放射疗法的急性毒性必须已缓解至0或1级（除外：脱发，或色素沉着或放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复）。
11.充分的骨髓功能（入组前2周内未接受输血和生长因子的情况下），定义为：
a) 中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L；
b) 血小板计数≥90×109/L；
c) 血红蛋白≥95 g/L。
12.充分的肝功能，定义为血清总胆红素≤1.5×ULN、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN。（对于合并有肝转移的患者，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN）。
13.充分的肾功能，定义为血清肌酐<实验室正常参考范围上限，或肌酐清除率≥ 50 mL/min/1.73m2（计算公式见附录11）。
14.INR和APTT ≤ 1.5 × ULN， 仅适用于未接受抗凝治疗的受试者；接受抗凝治疗受试者应采用稳定剂量
15.正常范围内的血清钙浓度，若血钙低于正常值且患者存在低蛋白血症，则参考血清白蛋白校正钙浓度≥1×正常值下限（LLN）且≤2.9 mmol/L（11.5 mg/dL）。
注：筛选期血清钙测定前，至少8小时内不得应用钙补充剂：校正钙浓度计算公式为，校正钙浓度（mg/dL）=血钙测量值（mg/dL）+0.8×[4-白蛋白 (g/dL)]，若白蛋白浓度≥4.0 g/dL，校正钙浓度等于血钙测量值（mg/dL）。初测时血清钙浓度的测量值不在上述规定范围内的受试者允许复测，复测后钙浓度在规定范围内的受试者可以继续参加筛选。
16.充分的心脏功能，定义为左心室射血分数≥50%或机构的正常值下限；QTc-F≤ 450 ms。
17.男性或女性
a) 男性受试者：
男性受试者需要满足绝育（生物学或手术方式）或承诺在研究期间及末次给药后3个月内使用本方案附录5中详述的节育方法。
b) 女性受试者：
女性受试者的合格条件为：不是附录5中定义的育龄期女性（WOCBP），或承诺在治疗期间和CBP-1008末次给药后3个月内遵循附录5中的避孕指南的WOCBP。
育龄期女性（WOCBP）在CBP-1008首次给药前7天内的妊娠测试需为阴性。
18.提供已签署的ICF，并愿意遵守方案中所有的研究程序和规则。

1.对CBP-1008中任何成分有过敏反应病史。
2. 在筛选前3年内患有其他的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌。
3. 癫痫疾病病史。
4. 活动性或有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。但允许以下患者入组：1：无症状性脑转移患者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇）可以入组，但需作为病灶部位定期进行脑部影像学检查；2：经治疗后的脑转移患者，且脑转移病灶稳定至少 1 个月，没有新的或扩大的脑转移证据，且在本研究药物首次给药前 3 天停用类固醇。这个定义中稳定的脑转移应在研究药物首次给药前确定（受试者先前接受过脑转移的局部治疗，由此造成轻度遗留的神经系统永久缺陷，如果残留病灶至少稳定4周并且无证据表明其增大，且没有接受甾体类激素治疗，可入组）。
5. 纽约心脏病协会功能分类为III/IV级的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、持续性房颤，严重的室性心律不齐或传导阻滞病史；具有QT间期延长风险；难治性高血压（使用药物将血压控制在140／90mmHg以下的高血压患者除外）。
6. 首次给药前21天内接受过重大手术干预，或截至CBP-1008给药前有未解决的术后并发症（根据中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布，2009年5月1日起生效的《医疗技术临床应用管理办法》，重大手术干预定义为任何3级或4级手术）。
7. 首次给药前21天内进行了放射疗法（局部姑息放射疗法超过7天的除外）。
8. 有间质性肺病、非感染性肺炎（如放化疗、靶向治疗导致的肺部改变、研究者判定无需临床处理的可入组）或不受控的全身疾病史，包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病等。
9. 需要全身治疗的活动性感染，如活动性病毒性肝炎或活动性结核病等。
10. 未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液、腹水或盆腔积液（如中-大量胸
腔积液、中-大量腹水；研究药物首次给药前 1 个月内接受过引流者）; 首次给
药前 1 个月内仅影像学显示有少量积液但不伴临床症状者除外。
11. 根据NCI NCI-CTCAE，≥2级周围神经疾病。
12. 首次研究药物给药前28天内存在咯血（每次咯血量≥2.5ml）。
13. 首次研究药物给药前6个月内有胃肠道穿孔、完全性肠梗阻（若存在不全肠梗阻，需研究者评估后，决定是否纳入本试验）。
14. 肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）导致具有较高的出血或瘘管风险；气管腔内支架植入术后受试者。
15. 在首次给药之前曾使用10 天或预期需要使用已知是强效或中效CYP3A 抑制剂或强效CYP3A 诱导剂的食物或药物，具体药物参考附录10。
16. 妊娠、考虑妊娠或正在哺乳者。
17. 任何医学情况，经研究者评估可能增加患者的安全性风险、限制研究依从性或干扰研究评估。
18. 首次给药前3个月内酗酒（定义为每周饮酒多于14单位，1单位= 285 mL啤酒 = 25 mL白酒 = 80 mL葡萄酒)。
19. 签署ICF前6个月内已知的药物滥用。
20. 人免疫缺陷病毒感染（HIV-1/2抗体阳性）、活动性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染（抗-HCV检测阳性）、梅毒感染者。活动性乙型肝炎定义为临床诊断乙型肝炎活动期，且HBV-DNA≥研究中心检测上限。
21. 其他研究者认为不适合入组的情况。