帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌研究

1.有经影像学、组织学或细胞学证实的HCC诊断（纤维板层和混合型肝细胞/胆管癌亚型不符合入选标准）。1.经影像学确诊的诊断由研究中心提供。根据美国肝病研究协会( AASLD )的标准（附录15），临床上确诊为HCC需要：-影像学上明显的肝硬化和 -三期CT或MRI上显示动脉期高强化的肝脏肿块，并满足下列条件的任一项： o ≥20 mm且伴有门静脉期非周边廓清或包膜强化 或 o 10-19 mm且伴有门静脉期非周边廓清和包膜强化
2.根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统归为C期的肝癌受试者，或不适合局部治疗或局部治疗难治，且不适合采用根治性治疗的BCLC归为B期的肝癌受试者。
3.在研究药物首次给药前7天内Child-Pugh肝功能评分为A级。
4.预计寿命>3个月。
5.BICR基于RECIST 1.1标准确认至少具有一个可测量病灶。
6.在研究药物首次给药前7天内，美国东部肿瘤协作组（ECOG）的体力状态（PS）评分为0-1分。
7.受试者是男性或女性。
8.受试者在签署知情同意书时年龄≥18岁。
9.同意在干预治疗期内及给予末剂仑伐替尼后至少30天内采取下列措施的男性受试者可参加本研究：1.首选日常生活方式为避免异性性交（长期、持续禁欲）并且同意保持禁欲。 或2.除非确诊为无精子症（接受过输精管切除术或继发于医疗原因[附录5]），否则必须采取避孕措施，具体如下： -与目前尚未妊娠的WOCBP进行阴茎-阴道性交时，使用男性避孕套，同时伴侣额外使用一种避孕措施。注：伴侣妊娠或处于哺乳时，男性必须同意避免阴茎-阴道性交，或在每次阴茎插入期间使用男用避孕套。3.男性所采取的避孕措施应与当地有关临床研究受试者避孕措施的法规保持一致。 请注意，在停用仑伐替尼30天后，如果受试者仅接受帕博利珠单抗/安慰剂，则无需采取男性避孕措施。
10.女性受试者如果不在妊娠期或不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究： - 不是具有生育能力的女性（WOCBP）。 或者 - 为WOCBP，且正采用高效（每年失败率<1%）、使用者依赖性较低的避孕措施，或者如附录5所述，在干预期间和给予末剂帕博利珠单抗/安慰剂后至少120天或给予末剂仑伐替尼后30天（以后发生者为准）内首选日常生活方式为避免异性性交（长期、持续禁欲）。研究者应评估与首次给予研究干预相关的避孕方法失败（即，不依从，近期才开始使用）的可能性。 - WOCBP在首次给予研究干预前24小时内的高敏妊娠试验（根据当地法规的要求，采用尿液或血清）结果须为阴性。 - 如果尿液检查不能确诊为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则受试者必须从研究中排除。
11.受试者（或法定代表，如适用）提供参加研究的知情同意书。
12.既往或持续丙型肝炎病毒（HCV）感染的受试者将有资格参加该研究。接受治疗的受试者必须在开始研究治疗前至少1个月完成治疗。
13.已控的乙型肝炎受试者只要符合以下标准，就有资格参加研究：？HBV抗病毒治疗必须给予至少4周，且在首次研究药物给药之前的HBV病毒载量必须小于100 IU/mL。对于病毒载量低于100 IU/mL的正在接受抗HBV治疗的受试者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗。 ？抗乙型肝炎核心抗体HBc阳性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性、抗乙型肝炎表面抗体（HBs）阴性或阳性，且HBV病毒载量低于100 IU/mL的受试者不需要抗HBV预防性治疗。
14.使用或不使用抗高血压药物充分控制的血压（BP），定义为筛选时BP ≤150/90 mm Hg，并且在第1周期第1天前1周内抗高血压药物没有变化。
15.具备充分的器官功能。标本必须在开始研究治疗前7天内采集。

1.在过去6个月内曾发生过食管或胃静脉曲张出血。除非在研究药物首次给药前的3个月内进行过食管静脉曲张筛查，否则所有受试者都将接受食管静脉曲张筛查。如果存在静脉曲张，则受试者应在开始研究治疗前按照机构标准进行治疗；在研究药物首次给药前28天内需要介入治疗食管或胃静脉曲张的受试者排除。
2. 存在出血或血栓性疾病或使用需要监测国际标准化比值（INR）的X因子抑制剂或抗凝剂，如华法林或类似药物。允许使用低分子量肝素治疗。
3. 查体时发现不受药物控制的的临床显著腹水。（注：仅能通过影像学检查发现的腹水允许参与研究。）
4. 根据影像学检查，门静脉主干（Vp4）处有癌栓侵犯、下腔静脉或心脏受累。
5. 在过去6个月内曾被临床诊断为肝性脑病且近3天内对治疗无反应。筛选期间，使用利福昔明或乳果糖控制的肝性脑病受试者不允许参与研究。
6. 合并有不能接受任何造影增强成像检查（CT或MRI）的医学禁忌症。
7. 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的情况。
8. 现有≥3级胃肠道或非胃肠道瘘。
9. 研究药物首次给药前2周内，任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血。
10. 研究药物首次给药前12个月内的重大心血管损害：如纽约心脏协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外卒中，或与血流动力学不稳定相关的心律失常。
11. 研究药物首次给药前4周内进行过肝脏大手术。（注：如果受试者曾做过大手术，必须在开始研究性治疗之前，已从治疗毒性和/或并发症中充分恢复。）
12. 研究药物首次治疗前（第1周期第1天）7天内进行过小手术（即单纯切除术）。
13. 患有严重的未愈合伤口、溃疡或骨折。
14. 受试者既往接受过任何全身化疗，包括抗VEGF治疗，或任何系统性试验用抗癌药物治疗晚期/不可切除HCC。（注：接受过肝脏局部注射化疗的受试者符合资格。）
15. 既往接受过抗PD-1、抗-PD-L1或抗PD-L2药物的治疗或作用于另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4、OX-40或CD137）的治疗。
16. 在研究药物首次给药前4周内接受过肝脏局部治疗（经导管化疗栓塞术、经导管栓塞术、肝动脉灌注、放疗、放射栓塞术或消融术）。注释： 受试者必须在局部治疗后显示疾病进展的证据，才能参加。
17. 在研究药物首次给药前2周内接受过非肝脏区域的既往放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇，而且没有发生过放射性肺炎。非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息性放疗（≤2周的放疗）允许有2周的洗脱期。
18. 在研究药物首次给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist？））为减毒活疫苗，因此不允许使用。
19. 当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在研究药物首次给药前4周内使用过试验性器械。注：已经进入临床试验随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后。
20. 诊断为免疫缺陷或在研究药物首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10 mg泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗。
21. 已知有另一种恶性肿瘤，目前正在进展，或过去3年内曾需要积极治疗。注：允许已接受可能治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）的受试者。
22. 根据当地研究中心研究者的评估，有中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的已知病史或任何证据。
23. 对研究干预和/或其任何辅料严重过敏者（≥3级）。
24. 在过去2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即，免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。
25. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前患有肺炎。
26. 尿试纸检测蛋白尿>1+的受试者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥1g/24 h的受试者不符合资格。
27. 校正QT（QTc）间期延长>480 ms(Fridericia公式校正)。
28. 通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）测定的左心室射血分数（LVEF）低于机构正常范围。
29. 患有需要全身治疗的活动性感染，HBV、HCV除外。
30. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求。
31. 研究入组时有双重活动性HBV感染（HBsAg（+）和/或可检测的HBV DNA）和HCV感染（抗HCV Ab（+）和可检测的HCV RNA）。
32. 有活动性结核（结核杆菌[Bacillus tuberculosis]）。
33. 有可能干扰试验结果、妨碍受试者全程参与研究的疾病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参加研究不符合受试者的最大利益。
34. 已知的精神疾病或药物滥用情况会妨碍受试者配合研究要求的能力。
35. 在研究期间即从筛选访视开始直至试验治疗的末次给药后120天内，怀孕或处于哺乳期，或计划怀孕或成为父亲。
36. 接受过同种异体组织/实体器官移植的受试者。