评价M7824和派姆单抗在非小细胞肺癌的有效性和安全性研究

1.在签署知情同意书时，≥18 岁（含）。在日本，如果受试者 <20 岁，除受试者需要提交同意书外，根据该国要求，还需获得其父母或监护人的书面知情同意书。
2.组织学确诊为晚期 NSCLC 的受试者和：
a. 既往未接受过针对晚期/IV期NSCLC的系统治疗。在确诊转移性疾病前，作为新辅助/辅助治疗的一部分，如细胞毒类药物化疗、生物治疗和/或放疗，只要这些治疗至少6月前完成，允许入组。确认通过既往新辅助/辅助化疗的毒性效应消退至≤1级。对于放射毒性或既往大手术，受试者应已从副作用和/或并发症中恢复；
b. 基于RECIST 1.1，具有可测量病灶；
c. 预期寿命至少3个月；
d. 必须在首次给药前提供肿瘤组织（<6 个月档龄）（排除骨活检）以确定入组前的 PD-L1 表达水平。如果受试者在采集归档活检样本后接受局部治疗（即放射治疗 [RT] 或放化疗 [CRT]），则需要在入组研究之前采集新鲜活检样本。归档样本是来自确诊为转移性疾病时或之后的肿瘤病变活检的福尔马林固定肿瘤组织样本，且是既往未接受辐照治疗的部位。不允许使用接受过任何针对肿瘤的系统疗法（例如新辅助/辅助治疗）的患者给药前获取的活检进行分析。需要进行内窥镜活检、核心针活检、切除活检、穿孔活检或者获取手术标本。细针抽吸活检、细胞块和其他类型的细胞学标本不可接受。
e.截至本研究方案 3.0 版，需要中心实验室检测的 PD-L1 高表达状态。PD-L1 高表达的肿瘤定义为通过 PD-L1 IHC 73-10 测定法确定≥ 80% PD-L1 阳性肿瘤细胞。在所有病例中，必须按规定提供肿瘤样本，且必须对 < 6 个月档龄的组织样本进行评估。在随机分组之前必须由中心供应商对组织样本进行评估（通常在 5 个工作日之内对组织样本进行验证）。在中心实验室的肿瘤样本评估结果为 PD-L1 表达不可评估的情况下，如果提交了额外肿瘤样本且可对 PD-L1 表达进行评估，如果中心试验室将 PD-L1 表达评估为“高”，则受试者符合参与研究的条件。
f. 有 EGFR、ALK、ROS1 或 BRAF V600 E 分子变化的受试者排除标准参见第 5.2 节。
3.入组研究及首次给药时 ECOG PS 为 0 至 1。
4.以下实验室数值表明具有充足的器官功能：
a. 具有充分的造血功能，定义为中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5 × 10的9次方/L，血小板计数 ≥ 100 × 10的9次方/L 和血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
b. 具有充分的肝功能，定义为总胆红素水平≤ 正常上限（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平 ≤1.5 × ULN 以及碱性磷酸酶 ≤ 2.5 ULN，则可定义为肝功能良好，但是对于肿瘤累及肝脏的受试者，可以接受 AST ≤ 5.0×ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN，胆红素 ≤ 3.0 × ULN；
c. 具有充分的肾脏功能，定义为肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或对于肌酐>1.5 × ULN 的受试者，计算肌酐消除率（CrCL）≥ 30 mL/min（也可使用肾小球滤过率 [GFR]）
注：应基于机构标准计算 CrCL。如果未提供本地指南，则应使用 Cockcroft-Gault 方法计算 CrCL。
CrCL =（[140-年龄] × 体重 [kg] × [0.85，仅对于女性]） /（72 × 肌酐）；
d. 具有充分的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5× ULN，除非受试者接受抗凝血药治疗，以及活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN，除非受试者接受抗凝血药治疗
5.男性或女性使用避孕药将符合当地临床研究受试者避孕方法的相关规定。
若男性受试者同意在研究干预期间以及在研究干预末次给药后至少 4 个月内采取以下措施，则有资格参与研究：不得捐献精子以及，要么不与女性发生性行为要么使用男用避孕套。与尚未怀孕的育龄期女性 (WOCBP) 发生性行为时，且建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录 3 中详述的年失败率 < 1% 的方法），因为避孕套可能发生破裂或泄漏。
女性受试者：
未出现妊娠或哺乳，并且至少符合以下一个条件则可有资格参加研究：非育龄期女性 (WOCBP) 或者如果是育龄期女性 (WOCBP)，在以下时间段使用高效避孕措施（即，年失败率 < 1% 的方法），并且优先选择方案附录3 中所述用户依赖性较低的方法；如果使用的是激素避孕药，则在研究干预首次给药之前：已经口服避孕药达一个周期（至少4周），并且已来或已开始来月经或者已经使用长效避孕药或延长口服避孕药周期（至少 28 天），并且高灵敏度测定为阴性妊娠；在干预期间；在研究干预期后（即，在研究干预末次给药后），在研究干预末次给药后至少 4 个月内；在研究干预首次给药之前，根据当地法规要求进行的 W1D1 妊娠试验呈阴性。
6.能够按研究管理所述提供签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。

1.1. 非鳞状NSCLC受试者，其肿瘤具有以下任何一类分子变化且靶向治疗在当地获得批准：
a. EGFR 敏感（活化）突变。EGFR 敏感突变是可通过酪氨酸激酶抑制剂治疗的那些突变，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼。
b. 与 ALK 酪氨酸激酶抑制剂反应性相关的 ALK 易位。
c. 与 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂反应性相关的 ROS1 重排。
d. BRAF V600E 突变
对于非鳞状 NSCLC 受试者，如果以上分子变化的靶向治疗在本地获得批准，则需要进行组织学检测。如果无法检测到所指征的分子变化，则应将福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织提交至申办方指定的中心实验室进行检测。在研究中心获得受试者所有必要检测结果及其源文件之前，非鳞状组织学受试者不得接受随机分组。
已知主要为鳞状组织学肿瘤的受试者，无需进行分子检测。
2. 在研究干预首次给药前 4 周内进行大手术；在研究干预首次给药前 6 个月内接受> 30 Gy 胸部放疗
3. 最近 3 年内的既往恶性肿瘤疾病史（除了本研究中评估的靶向恶性肿瘤之外）。对于具有宫颈原位癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌病史的受试者，如果既往接受根治性治疗，则无需从研究中剔除。对于接受根治性治疗的其他局部恶性肿瘤受试者，需要与医学监查员进行讨论。
4. 在筛选基线期或者在签署 ICF 之前，通过脑影像已经确认患者具有活动性 CNS 转移（有临床症状或需要治疗干预）和/或癌性脑膜炎（含软脑膜癌病），这类患者不能入组。具有 CNS 转移治疗史（通过手术或 RT）的受试者不能入组，除非他们已完全从治疗中恢复，表现出脑影像学的稳定性（定义为 2 幅脑扫描图象），两者都是在脑转移治疗后获取。这两幅影像扫描之间至少间隔 2 周，且显示无颅内压迹象。此外，因脑转移或其治疗所致任何神经系统症状，都必须已恢复至基线水平或痊愈。作为本治疗的一部分，任何类固醇激素给药必须在研究干预至少 3 天前完成。对于在筛选过程中无意检出的伴 CNS 转移的受试者，如果未引起临床症状，且不需要临床干预，应与申办方医学负责人讨论确定是否符合研究资格。
5. 在既往 1 年内需要系统治疗的活动性自身免疫疾病（即，使用疾病缓解药物，皮质类固醇或免疫抑制药物），或在研究干预首次给药前 <3 天内接受系统类固醇治疗或接受任何其他形式的免疫抑制药物治疗。对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的受试者，如果类固醇给药只是出于激素替代目的，且给药剂量较低，则符合入选标准（通常 ≤ 10 mg 泼尼松或等效药物/天）。如果作为替代疗法给药，还允许使用等量氢化可的松剂量。如果作为研究期间 iv 造影剂过敏/反应（与扫描相关）的预治疗，则允许使用皮质类固醇，且必须进行记录。需要与医学监查员讨论以确定受试者是否存在需要更高剂量治疗的适应症。在接受免疫刺激制剂时可能恶化的活动性自身免疫疾病。a. 患有不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的受试者合格。其他自体免疫疾病，需咨询医学监查员。
6. 采用已知导致最小程度全身暴露的给药途径（局部用药、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇治疗其他病症具有可接受性。
7. 已知对试验药物（M7824 或 pembrolizumab）或其制剂中的任何成分存在重度超敏反应（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] v5.0 ≥ 3 级），或不可控哮喘（即，部分控制哮喘的 3 个或多个特征）
8. 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。
9. 有间质性肺病或需要口服或静脉注射类固醇治疗的肺炎病史
10. 具有重大急性或慢性感染，其中包括：
a. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合征病史（在筛选时无需检测）。如果研究者在筛选期强烈怀疑无已知病史的受试者存在 HIV 感染，但受试者拒绝检测，应与医学监查员讨论以评估合格性。（注：HIV 检测并非入选研究的强制性标准；但如果在筛选期间或参与研究过程中的任何时间点进行，则研究中心必须同意受试者根据本地标准指南进行 HIV 检测。）
b. 基线期活性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（HBV 表面抗原阳性和 HBV 核心抗体阳性伴随HBV DNA阳性，或仅 HBV 核心抗体阳性，伴随阳性 HBV脱氧核糖核酸 (DNA)，或HCV 抗体阳性 伴随HCV RNA阳性）。如果具有已知 HBV 或 HCV 感染史，请与医学监查员讨论。如果具有医学指征，HBV 感染受试者必须接受治疗且在入选研究时抗病毒药物剂量稳定（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许接受阿德福韦或干扰素治疗），并根据适当的说明书指南执行拟定监测和管理。入组研究时的活动性 HCV 治疗受试者必须接受稳定剂量的药物治疗，且无记录在案的具有临床意义的肝功能损伤试验或血液学异常（必须满足下述标准），并根据适当的说明书执行拟定监测和管理。必须根据第 1.3 节（活动时间表）对这些受试者的 HBV 和/或 HCV 进行病毒滴度监测。
c. 伴活动性结核病受试者（具有暴露史或阳性结核病试验；加上存在临床症状、物理、或影像学表现）。
11. 既往或目前存在任何病症、治疗或实验室异常迹象，主治研究者认为可能会混淆研究结果，干扰整个研究持续时间的研究参与，或不符合受试者的最佳利益。对于有出血素质的受试者或近期存在大出血事件史的受试者，若研究者认为研究药物治疗对其具有高风险性（如近一个月内出现临床相关咯血 ≥2 级出血事件的患者），则也应排除在外。
12. 既往接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）抗体（包括易普利姆玛或任何其他抗体或特异靶向 T 细胞协同刺激或检查点通路的药物）
13. 预期在研究期间需要接受任何其他形式的系统或局部抗肿瘤药物治疗（包括其他药物维持治疗用于 NSCLC、RT 和/或手术切除）。
14. 使用第 6.5.2 节规定的禁用的伴随药物。
15. 在研究干预首次给药前 30 天内已接种或将接种活疫苗。允许接种不包含活病毒的季节性流感疫苗。对于在拟定首次给药 30 天内接种疫苗的受试者，如果需要筛选扩展，请联系医学监查员
16. 具有需要系统治疗/抗生素治疗的活动性感染（如果还存在其他指征，与医学监查员讨论替代治疗方案）
17. 目前正在参与和接受研究治疗或已参与试验性药物研究且接受研究治疗或在治疗首次给药4周内使用试验性设备
18. 已知酒精或药物滥用
19. 可能妨碍理解或表达知情同意或持续参与研究程序的任何精神病症。
20. 无民事行为能力或限制民事行为能力。