TAK-788治疗EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌的研究

1.经组织学或细胞学证实为局部晚期（并且不是针对性治疗的候选人）或转移性疾病（IIIB或IV期）的NSCLC。
2.必须有足够的肿瘤组织进行分析（具体要求见《实验室手册》），首选在最近一次既往治疗期间进展后获得的肿瘤组织。
3.必须有根据RECIST v1.1确定的可测量的疾病。
4.男性或女性成人患者(18岁或以上，或根据当地法规规定)。
5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1分。
6.预期最短寿命≥3个月
7.肾功能和肝功能良好，定义标准如下：a. 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（对于Gilbert综合征患者或者如果肝功能异常是基础恶性肿瘤所致，则可接受≤3.0×ULN）；b. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果肝功能异常由基础恶性肿瘤所致，则可接受≤5×ULN）；c. 肌酐清除率估计值≥30 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式进行计算）；d. 血清白蛋白≥2 g/dL；e. 血清脂肪酶≤1.5×ULN；f. 血清淀粉酶≤1.5×ULN，除非血清淀粉酶升高是由于唾液同工酶所致。
8.骨髓功能良好，定义标准如下：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 109/L；b. 血小板计数≥75×109/L；c. 血红蛋白≥9.0 g/dL。
9.筛选时心电图（ECG）的QT间期正常，定义为QTcF≤450 ms（男性）或≤470 ms（女性）。
10.在TAK-788首次给药时，既往治疗导致的所有毒性均已消退至≤1级[根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0[18]），或已消退至基线水平。注：如果认为不可逆，允许存在与治疗相关的＞1级脱发或与治疗相关的2级周围神经病变。
11.女性患者：在筛选访视前绝经至少1年，或手术绝育，或如果其具有生育能力，必须同意自签署知情同意书至研究药物末次给药后30天内同时使用1种高效的非激素避孕方法和另外1种有效的（屏障）避孕方法，或同意实施真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。（周期性禁欲[例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。）。男性患者，即使已接受过手术绝育（即，输精管切除术后状态）：同意在整个研究期间至研究药物末次给药后30天内使用有效的屏障避孕法，或同意实施真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。（周期性禁欲[例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。）
12.已签署知情同意书并注明日期，表明受试者已知晓研究的所有相关方面。
13.愿意和能够遵守预定的访视和研究程序。
14.记录了由经临床实验室改进修正案（CLIA）认证的（美国 [US] 研究中心）或认可的（美国境外）当地实验室评估的EGFR框内20号外显子插入（包括A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH，或者任何其他框内20号外显子插入突变），并且有足够的肿瘤组织可用于中心实验室分析（参见《实验室手册》）。EGFR 20号外显子插入突变可以是单独突变或合并其他EGFR或HER2突变。注意：患者入组无需得到中心实验室确认。
15.必须至少接受过局部晚期或转移性疾病的1线治疗并且不超过2种局部晚期或转移性疾病全身抗癌化疗方案的治疗。注：如果已给药至少1个周期，则将计入全身性抗癌化疗方案。用作维持治疗的新抗肿瘤化疗将被计入新的治疗方案。如果在入组前＜12个月完成（新）辅助治疗，则新辅助或辅助全身性抗癌化疗将被计入既往治疗方案。允许入组接受过EGFR TKI既往治疗的患者，但在既往TKI治疗期间被研究者或治疗医师评价为客观缓解并随后进展的患者除外。

1.既往接受过TAK-788。
2. 在TAK-788首次给药前≤14天，接受过小分子抗癌治疗（包括细胞毒性化疗和研究药物）（可逆性EGFR TKI[即厄洛替尼或吉非替尼]除外，允许在TAK-788首次给药前7天内使用这些药物）。
3. 在TAK-788首次给药后28天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗（包括免疫治疗）。
4. 诊断除NSCLC以外的其他原发性恶性肿瘤，但以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌；有明确治疗的非转移性前列腺癌；或其他原发性恶性肿瘤患者自诊断该原发恶性肿瘤后至少3年内明确无复发。
5. 在TAK-788首次给药前≤14天内接受过放射治疗或尚未从放射治疗相关毒性反应中恢复。允许在首次给药之前 7 天内进行胸部和大脑外姑息性放疗、SRS 和立体定向体放疗。
6. 在TAK-788首次给药前10天内接受过中度或强效CYP3A抑制剂或中度或强效CYP3A诱导剂。
7. TAK-788首次给药前28天内进行过大手术。允许进行小的外科手术，例如导管放置或微创活检。
8. 已知活动性脑转移（既往未接受过治疗的颅内 CNS 转移瘤或既往接受过治疗的颅内 CNS 转移瘤，伴有影像学记录的新的或进行性的CNS病变）。如果患者接受过手术和/或放疗，且在TAK-788首次给药前 7 天内病情稳定，不需要使用皮质类固醇控制症状，且没有新的或扩大脑转移证据，则允许发生脑转移。
9. 当前有脊髓压迫（有症状或无症状，并通过放射影像学检查发现）或软脑膜疾病（有症状或无症状）。
10. 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：a. 研究药物首次给药前6个月内发生心肌梗死（MI）；b. 首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛；c. 首次给药前6个月内发生充血性心力衰竭（CHF）；d. 具有临床意义（由主治医生确定）的房性心律失常病史；e. 任何室性心律失常病史；或f. 在首次给药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
11. 有已知的未经控制的高血压病史。高血压患者在入选研究时应接受血压控制治疗。
12. QTcF间期延长，或正在接受已知与发生尖端扭转型室性心动过速相关的药物治疗。
13. 有持续或活动性感染，包括但不限于：需要IV抗生素治疗，或有已知的HIV感染史。如无病史则不需检查。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者如果血浆中HBV DNA低于1000拷贝／mL，则允许入组。抗HCV抗体阳性的患者（HCVAb）只有当血浆中无法检出HCV RNA时方可入组。
14. 目前存在间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎，或有这些疾病病史。
15. 在筛选期间处于泌乳期和哺乳期，或尿液或血清妊娠试验阳性的女性患者。注：哺乳期女性患者如果停止哺乳，则有资格参加研究。
16. 存在可能影响TAK-788口服吸收的胃肠道疾病或病症。
17. 存在经研究者判断可能危害患者安全或干扰药物安全性评价的任何疾病或情况。