JS001联合化疗用于晚期NSCLC三期临床研究

1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF)
2.年龄18岁～75岁，性别不限；
3.经组织学和/或细胞学确诊的晚期或复发III B-C或IV期非小细胞肺癌（根据AJCC第8版分期系统）伴敏感EGFR突变，且同时符合以下条件：
既往一代或二代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼等）治疗失败后无20外显子T790M突变；
既往一代或二代EGFR-TKI单药（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼等）治疗失败后出现20外显子T790M突变，之后接受奥希替尼或其他三代EGFR-TKI治疗后再次出现疾病进展；
既往奥希替尼或其他三代EGFR-TKI治疗(作为一线治疗)失败的参与者均符合入组标准(无论其EGFR T790M突变状态如何)。
允许前期接受新辅助/辅助化疗，且在最后一剂化疗完成后6个月以上出现疾病复发或转移。
注：所有参与者TKI的洗脱期为距离最后一次治疗后1周或2个半衰期，以最长者为准。若受试者为其他敏感突变（除19外显子缺失突变，21外显子L858R突变外）包括：18G719X，20S768I，21L861Q突变，受试者除满足上述条件外还需受试者既往对EGFR-TKI治疗有缓解（根据Jackman标准：CR/PR或SD≥6个月）后续再出现TKI治疗失败。所有受试者TKI治疗后疾病进展必须由研究医生根据RECIST 1.1标准进行确认。
4.至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1）；
注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展。
5.同意提供既往储存的EGFR-TKI治疗失败后的肿瘤组织标本或者新鲜活检肿瘤病灶组织，必须提供上述标本的相关病理学报告。
注：已提供肿瘤组织样本或新获得的（活检后无抗肿瘤治疗）肿瘤病灶组织核心部分之前没有经过照射。福尔马林固定石蜡包埋组织块优于载玻片，新获得的活检优先于存档组织。
6.根据东部肿瘤协作组（ECOG）标准，体能状态评分为0或1；
7.预期生存期≥3月；
8.良好的器官功能：
1） 血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）
血红蛋白（HB）≥90 g/L；
中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L；
血小板计数（PLT）≥100×109/L；
白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L或本研究中心的正常值下限，并且≤15×109/L；
2）生化检查：（筛查前14天内未输血或白蛋白）
AST和ALT≤1.5 x ULN（如存在肿瘤肝转移，≤5 x ULN）；
ALP≤2.5 x ULN（如存在肿瘤骨转移，≤5 x ULN）；
TBiL≤1.5 x ULN；
ALB≥30 g/L；
Cr≤1.5 x ULN，同时肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min（顺铂）或CrCL ≥50 mL/min（卡铂）（Cockcroft-Gault公式）；
APTT≤1.5 x ULN，同时INR或PT≤1.5 x ULN（未接受抗凝治疗）
9.任何既往治疗、手术或放疗导致的不良事件必须已缓解至0或1级（根据美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 5.0），任何等级的脱发除外。
10.愿意并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
11.育龄妇女必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意在研究期间和末次给予研究药物后180天内采用高效方法避孕。

1.目标疾病排除标准
1） 排除肿瘤组织学或细胞学病理证实合并小细胞肺癌成分，或鳞癌成分超过10%。
2） 合并其他有已知药物治疗的驱动基因突变，包括但不仅限于：ALK基因重排、ROS1突变、BRAF600E突变。
3） 既往接受过针对晚期NSCLC的系统化疗。
4） 排除无可测量病灶受试者。
5） 排除有癌性脑膜炎、脊髓压迫等情况的受试者。未针对脊髓压迫进行明确的手术和/或放疗，或对于既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据表明随机化前疾病在临床上稳定≥2周。
6） 排除未经治疗的中枢神经系统（CNS）肿瘤转移的受试者。如果受试者的CNS肿瘤转移仅限于幕上和/或小脑，已经接受过充分治疗（放射治疗或CNS转移灶的手术），临床稳定（影像学检测，首选增强MRI或CT）已维持至少4周，并且受试者的神经系统等临床症状能够在首次用药前至少2周恢复至NCI-CTC AE ≤1度，则可以参加研究。如果在筛选期扫描时发现患者出现新的无症状CNS转移者，必须接受放射治疗或者/和CNS转移灶的手术。此外，受试者如果使用皮质类固醇类激素治疗相关临床症状，接受剂量稳定或逐渐降低的≤10 mg/天的泼尼松（或等价物）至少2周方可参加研究，否则不能入组。
7）既往接受过针对PD-1受体或其配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）受体的治疗。
2. 病史和合并症
1） 排除存在任何活动性、已知或可疑自身免疫疾病的受试者。
2） 排除首次用药前14天内，需要使用皮质类固醇（>10 mg/天的泼尼松或等价物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。
3） 排除首次用药前1个月内用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗的受试者。
4） 排除正在参加其他临床研究或首次用药时间距离前一项临床研究结束（末次给药）时间少于4周（或该研究药物的5个半衰期）的受试者。
5） 排除预期在研究中需要任何其它形式的抗肿瘤治疗的受试者。
6） 入组前4周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复的受试者。
7） 首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，首次用药前6个月内>30 Gy的胸部放射者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI-CTC AE ≤1度（脱发和疲劳除外）的受试者。
8） 排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
9） 排除需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤的受试者。
10） 排除首次用药前5年内患有除非小细胞肺癌之外的其它恶性肿瘤。
11） 排除患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常的受试者。
12） 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗。
13） 排除首次用药前4周内发生过严重感染的受试者，包括但不局限于需要住院治疗的感染并发症，菌血症，重症肺炎等。排除伴有任何活动性感染的受试者。不排除肺癌淋巴扩散的情况。
14） 排除准备进行或者既往接受过组织/器官移植的受试者。
15） 排除首次用药前30天内接种过或将接种活疫苗的受试者。
16） 排除首次用药前伴有铂类药物治疗禁忌症的受试者：痛风、水痘、带状疱疹、≥2级外周神经病变。
17） 未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水；经过引流后症状稳定至少两周的受试者是可以入组的。
18） 排除伴有未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。
3. 查体和实验室检查所见
1） 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。
2） 未经治疗的活动性肝炎。乙肝：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA检测值高于正常值上限；丙肝：丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性，HCV RNA阳性；合并乙肝和丙肝共同感染。
注：乙肝核心抗体（HBcAb）阳性者，也需检测HBV-DNA， HBV DNA检测值低于正常值上限才可入组。
4. 过敏反应和药物不良反应
1） 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。
2） 对培美曲塞、铂类或其预防用药等有严重过敏史。
5. 排除伴有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况的受试者。
6. 根据研究者的判断，排除患有可能混淆研究结果、干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者。