LAE001治疗转移性前列腺癌的安全性和有效性的I/II期研究

1.理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书
2.男性，≥18周岁
3.组织学或细胞学确定的前列腺腺癌，排除神经内分泌分化、印戒细胞癌和小细胞癌
4.有证据表明的远处转移性疾病（如骨扫描和CT/MRI结果）
5.一、I期：mCRPC患者(1)根据PCWG3 定义，去势治疗后疾病进展：PCWG3中疾病进展的定义为满足以下任意一条：根据PSA水平的升高，需有连续2次至少间隔一周的PSA升高（如果第3次的检测值大于第2次的检测值，则判定疾病进展，如果第3个的检测值不大于第2次的，则需要测第4次来确认PSA值大于第2次检测值，每次检测时间间隔至少一周），且起始值大于等于1.0ng/ml；经RECIST 1.1评估的疾病进展，可以不考虑PSA水平；PCWG3 定义的骨骼疾病进展，即骨扫描发现有2个或2个以上新发病灶；（2）ECOG评分0-1；（3）未接受过化疗或接受过化疗（化疗失败或不耐受）转移性去势抵抗前列腺癌患者，优先入组化疗失败的患者。二、II期：mCRPC患者：（1）患者必须患有mCRPC；（2）ECOG评分 0-1 ；（3）允许其他mCRPC既往治疗：最多1个周期的姑息放射治疗或手术干预以控制前列腺癌症状。不允许接受以治愈为目的的放疗。放疗必须在首次服药前至少2周时完成。
6.受试者入组前进行过睾丸切除或LHRH 激动或拮抗剂治疗，且在整个研究过程中维持该治疗。筛选时患者处于去势水平，即睾酮水平<50 ng/dl 或1.7 nmol/L
7.足够的造血功能:（1）白细胞WBC ≥3,000/μl；（2）中性粒细胞ANC ≥1,500/μl ；（3）血小板计数≥100,000/μl；（4）血红蛋白≥9 g/dl
8.总血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN (已知Gilbert综合症的病人, 总胆红素 ≤ 3 × ULN, 直接胆红素 ≤1.5 × ULN)
9.AST (谷草转氨酶) 和ALT (谷丙转氨酶) ≤ 2.5 x ULN, 肝转移的病人 AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
10.血清肌酐≤1.5 x ULN
11.空腹血糖 ≤ 120 mg/dL或 ≤ 6.7 mmol/L（可以接受相应的治疗包括胰岛素)
12.血清钾、钠、钙、镁在正常值水平。（如果检测值处于临界状态，进行复查。实验室复查后仍处于临界状态，经研究者判断无临床意义可以入组。）

1.曾用过CYP17A抑制剂，如醋酸阿比特龙等，或第二代雄激素受体拮抗剂，如恩杂鲁胺、普克鲁胺等药物治疗。
2. I期：首剂用药前4周内接受过化疗、放疗、靶向治疗、雄激素受体抑制剂的内分泌治疗等抗肿瘤治疗的患者（距离末次接受亚硝脲类或丝裂霉素化疗药物治疗的时间＜6周，距离末次服用比卡鲁胺、氟他米特或尼鲁米特的时间＜6周）
3. II期：入组前接受过针对转移性前列腺癌的任何既往化疗、放疗或手术。以下情况例外：在第一周期第1天之前的 ADT 治疗（LHRH 激动剂或睾丸切除术）或距末次服用比卡鲁胺或其他一代抗雄激素受体拮抗剂（具体请于申办方确认）的时间>4周。受试者可以接受一个疗程的姑息性放疗或手术治疗，以治疗转移性疾病导致的症状（例如，脊髓压迫症或阻塞症状），前提是在第1周期第1天之前的至少28天以上施行。 与这些治疗有关的所有不良事件必须在第1周期第1天之前缓解为1级，接受过姑息性手术或放疗的受试者入组前建议与申办方进行确认。
4. 研究治疗前28天内动过外科大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术），或者还没有完全术后恢复的病人（研究者判断加入临床试验存在风险）
5. 已知有严重心血管疾病，包括：过去的6个月曾发生心肌梗塞或血栓事件；不稳定心绞痛；心力衰竭，达到纽约心脏病协会（NYHA）标准Ⅲ级或Ⅳ级；筛选访视时QTc间期（QTcF）＞450ms；即使给予规范治疗仍无法控制的高血压G3，且收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）
6. 第一周期第一天服药前原治疗方案毒性尚未恢复，根据不良事件常用毒性标准（CTCAE）5.0版分级量表判断，仍有1级以上的毒性反应（脱发除外）
7. 临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等，或全胃切除的患者）
8. 内脏转移累及肾上腺及中枢神经系统的患者
9. 有证据显示目前存在的骨髓抑制; 影响肾功能的双肾积水、膀胱颈阻塞。
10. Ⅰ型糖尿病和药物不能控制的Ⅱ型糖尿病患者。
11. 有严重中枢神经系统疾病病史，包含癫痫患者
12. 在过去的5年中，除前列腺癌外还患过其他恶性肿瘤（除外基底或鳞状细胞皮肤癌），目前有临床意义且需要干预
13. 首次服药前4周内接受过5α-还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺）、雌激素、环丙孕酮等药物治疗，且停药时间未超过相应药物的5个半衰期；如果半衰期未知，则必须停药已超过2周
14. 男性患者的性伴侣为育龄妇女者，患者和/或性伴侣不同意使用高效避孕措施（即当坚持和正确使用时，失败率较低[每年≤1%]的避孕措施），并持续使用直至停药后4周。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即在之前连续的12 个月内的任何时间出现过月经）。
15. 病人需要系统性用类固醇或者入组前30天接受过系统性类固醇（每天大于相当于10mg的强的松），局部、吸入、眼科或关节内用药是可以接受的
16. 在服用试验药物期间需要使用螺内酯；对于以前使用螺内酯的病人，在研究药物开始前一周内不能停止螺内酯。
17. 已知的垂体或肾上腺功能不全
18. 已知的先天性或获得性免疫缺陷、活动性结核等
19. 签署知情同意前10天内有活动性感染且需要系统治疗
20. 未治疗的慢性活动性乙型肝炎、或HBV DNA ≥1000 copies/mL（或≥200IU/mL）的慢性乙型肝炎病毒携带者，或活动性的丙型肝炎患者
21. 病人正在接受以下药物，且开始服用研究药物前至少一周不能停药：（1）螺内酯（2）CYP1A2, CYP2E1 或 CYP2C19的底物，且治疗指数窄（3）CYP1A2中强抑制剂或强诱导剂（4）强BSEP抑制剂（5）葡萄柚汁，草药如圣约翰草、卡瓦椒、麻黄、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、塞润榈、人参
22. 病人正在接受CYP3A的中强抑制剂或同工酶诱导物。对于强诱导物病人需要停药至少一周，对于强抑制剂，病人至少需要在接受本研究治疗前停药
23. 病人有其他生理、心理或社会问题，包括药物滥用等，研究者认为不适合参加该研究的患者