M7824单药治疗局部晚期或转移性胆管癌的有效性的II期研究

1.在签署知情同意书时≥18岁。在日本，如果受试者≥18岁但<20岁，则除了受试者书面知情同意书外，还应提供其父母或监护人的书面知情同意书。
2.受试者具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性BTC。
3.强制要求提供肿瘤（原发性或转移性）存档样本或新鲜活检组织。细针抽吸活检、经导管抽吸或细胞块不可接受。可接受内镜逆行胆管造影或导管内超声辅助活检，首选细针或切除活检，或切除组织。根据实验室手册，肿瘤活检和肿瘤存档样本必须适用于生物标志物评估。
4.患有BTC的受试者必须对于铂类药物为基础的1L全身化疗不能耐受或者治疗失败。接受铂类药物为基础的辅助化疗并在辅助治疗结束后6个月内有疾病复发证据的受试者也具有研究资格。如果辅助化疗期间或其后6个月内复发，则将铂类药物为基础的辅助化疗计为1L化疗。
5.疾病必须可测量，且至少存在一个单维可测量病灶（根据RECIST 1.1），并由IRC独立进行确认。
6.入组研究和M7824治疗第1天时，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0至1。
7.根据研究者判断预期寿命≥ 12周。
8.具有充分的造血功能，定义为白细胞（WBC）计数≥计3 × 10的9次方/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10的9次方/L，淋巴细胞计数≥ 0.5 × 10的9次方/L，血小板计数≥75 × 10的9次方/L和血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。
9.具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤ 1.5 ×正常值范围上限（ULN）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤ 2.5 × ULN和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤ 2.5 × ULN。对于肿瘤累及肝脏的受试者，可接受AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN。
患有胆道梗阻且无持续感染证据的受试者应进行充分的胆道引流。应在给药前至少 2 周通过内部内镜引流术/支架植入术或者在进入研究前通过姑息搭桥手术或经皮引术缓解胆道梗阻；且受试者不得患有活动性或疑似感染。植入胆道支架的受试者应在给药前 ≥ 2 周临床稳定且无感染体征。
10.具有充分的凝血功能，定义为凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤ 1.5 x ULN，除非受试者接受抗凝药治疗。
11.白蛋白≥ 3.0 g/dL。
12.乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）阳性受试者必须接受治疗且在入选研究时抗病毒药物剂量稳定（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许接受阿德福韦或干扰素治疗），并根据适当的说明书指南执行拟定监测和管理（包括基线HBV DNA含量）。接受活动性病毒性丙型肝炎（HCV）治疗的受试者必须在入组研究时接受稳定剂量的药物治疗，并根据适当的获批抗病毒药物说明书指南执行计划的监测和管理。
13.具有充分的肾脏功能，定义为按照Cockcroft-Gault公式，或者采用采集的24小时尿液测定的肌酐清除率（CCr），肌酐≤ 1.5 x ULN或估算的CCr> 40 mL/min。 a. CCrl（mL/min） = （140-年龄） x 体重（kg）/（72 x 血清Cr jaffe）b. 如果是女性，×0.85 c.如果采用酶法测量Cr，则增加0.2，并用作Crjaffe = 0.2 + Crenzume。
14.若男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内遵守以下要求，则有资格参与研究：a. 不得捐献精子 并且：b. 不得与女性发生性交 或 c. 使用男用避孕套：d.与当前未怀孕的育龄期女性（WOCBP）发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录3中详述的年失败率<1%的方法），因为避孕套可能会破损或渗漏 e.参加任何导致精液暴露的活动。
15.对于非妊娠或哺乳期的女性受试者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究：a.非WOCBP 或 b. 如果为WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录3中描述的年失败率<1%的方法，首选使用者依赖性较低的方法）： c. 首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法： d. 需完成至少一个4周口服避孕药丸给药周期，并且已开始月经周期 或 e. 使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少28天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。 f. 处于干预期间g .研究干预期后（即末次研究干预给药后），距离末次研究干预给药至少2个月。研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。 首次研究干预给药前24小时内，血清或高灵敏度尿妊娠试验（按当地法规要求）结果为阴性。如果尿妊娠试验不能确认为阴性（例如结果不确定），则需进行血清妊娠试验。有关研究干预期间和之后的其他妊娠试验要求，参见第8.2.3节。研究者负责审查病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险。
16.能够按附录2（研究管理）所述提供签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。

1.不包括壶腹癌。
2. 根据研究者的意见，除恶性肿瘤之外的可能会导致无法耐受治疗或研究程序的快速临床恶化。
3. 具有导致临床症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或需要治疗干预的转移受试者被排除出研究。具有CNS转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者除非已完全从治疗中恢复，至少2个月内无进展记录，且不要求继续接受类固醇治疗，否则不符合研究条件。
4. 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。
5. 除接受根治性治疗且治疗结束后 > 3 年无复发的癌症或者准备接受根治性治疗的早期癌症（包括宫颈原位癌、浅表性非侵入性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌）之外的其他既往和/或并发恶性肿瘤。允许内镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结直肠）且 > 1 年内未复发的早期胃肠道癌症受试者参加研究
6. 存在重大急性或慢性感染，包括：a. 控制不佳的胆管感染。应通过支架或经皮经肝胆引流术控制胆管梗阻。b. 已知人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合征病史（在筛选时无需检测）。如果研究者在筛选期强烈怀疑无已知病史的受试者存在HIV感染，且受试者拒绝检测，应与医学监查员讨论以评估合格性。（注：HIV检测并非入选研究的强制性标准；但如果在筛选期间或参与研究过程中的任何时间点进行，研究者必须根据当地标准指南对受试者进行HIV检测知情。）c. 活动性结核感染（临床症状、体格检查或影像学以及实验室发现）。d. 患有需要静脉全身治疗的活动性细菌或真菌感染（除非另有说明，否则与医学监查员讨论替代治疗方案）。
7. 在接受免疫刺激制剂时可能恶化的活动性自身免疫疾病。A. 患有不需要免疫抑制治疗的I型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的受试者可合格参加研究。B.对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的受试者，如果类固醇给药只是出于激素替代目的，且每日的给药剂量≤10 mg泼尼松或等效药物，则符合研究资格。C.采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径（外用、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇以治疗其他疾病的受试者符合研究资格。
8. 需要全身性类固醇治疗的非感染性（如药物诱导性）ILD病史或当前患有肺部炎症。
9. 入组前30天内发生要求住院或阻碍研究治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重或其他呼吸系统疾病。
10. 已知对试验药品（M7824）或制剂的任何成分重度过敏（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版[NCI CTCAE 5.0]判定为≥定3级），具有速发型过敏反应病史，或具有近期（5个月内）无法控制的哮喘病史。
11. >1级NCI CTCAE v5.0的既往治疗相关毒性持续（脱发和白癜风除外），但≤2级的感觉神经病变可以接受。
12. 具有临床意义的心血管/脑血管疾病，例如：脑血管意外/卒中（入组前<6个月）、心肌梗死（入组前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏病协会分级II级）或严重心律失常。
13. 患有临床相关疾病（例如，炎性肠病）和/或控制不佳的疾病，研究者认为这些疾病可能损害受试者的耐受性或参与研究的能力。还排除有出血倾向病史或近期大出血事件史且研究者认为具有研究干预高风险的参加者。
14. 患有可能妨碍理解或表达知情同意的任何精神疾病。
15. 排除不符合或未接受过1L全身化疗的受试者。
16. 1L铂类为基础的化疗失败后进行过全身抗癌治疗。
17. 接受禁用药物的合并治疗。
18. 既往参加M7824临床试验。
19. 既往接受过其他免疫疗法或检查点抑制剂治疗，如抗- PD-1、抗-PD-L1、抗细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体。
20. 既往接受过靶向作用于TGF-β/TGF-β受体通路的任何抗体或抑制剂治疗。
21. 研究干预开始前21天内接受过抗癌治疗，例如，肿瘤细胞减灭治疗、涉及>30%骨髓的放疗（姑息性骨定向放疗除外）、免疫疗法或细胞因子治疗。
22. 在研究干预开始前28天内接受过抗体抗癌治疗。
23. 在研究干预开始前7天内接受过免疫抑制剂全身治疗；或在研究干预开始前28天内使用任何试验药物。
24. M7824给药后4周内接种疫苗。研究期间禁止接种活疫苗。允许接种灭活疫苗（如，灭活流感疫苗）。
25. 1L全身化疗失败后参加试验性临床研究。
26. 根据研究者的判断，受试者不能耐受CT或核磁共振成像（MRI）造影剂和/或对造影剂过敏。
27. 在研究干预开始前28天内进行过大手术（不包括既往的诊断性活检以及用于缓解胆道梗阻的支架植入术/经皮穿肝胆管引流术）。
28. 妊娠期或哺乳期女性。
29. 2年内存在已知活动性或近期酒精或药物滥用史。
30. 无民事行为能力或限制民事行为能力。
31. 其他重度急慢性疾病。