PADSEVONIL对耐药性癫痫成人受试者的辅助治疗的疗效和安全性试验

1.受试者或父母或法定代理人（若适用）签署机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面 ICF 并注明日期。必要时将根据本国法规签署 ICF 或特定的未成年人同意书并注明日期。
2.根据研究者的判断，认为受试者/法定代理人可靠且能够遵守研究方案（如能够理解并填写日志）、访视时间表和药物摄入要求。
3.受试者为成人（年满 18 岁）。
4.受试者正常体重至少为 40 公斤（男性和女性）。
5.受试者满足癫痫诊断标准，入选时可观察到的局灶性起源（IA1、IB 和 IC）发作至少持续 3 年（根据 1981 年 ILAE 癫痫发作分类）： 过去的视频 EEG 记录或发作的 EEG （± 同步视频）中已记录癫痫发作（可提供描述或报告）。研究者必须根据研究手册中的说明咨询优时比研究医生或代表以确证资格。 如果无法提供视频 EEG 报告，且研究者认为癫痫发作明确（即眼目击癫痫发作报告、习惯性事件的家庭视频记录、或其他证据），研究者必须咨询优时比研究医生或代表审查病例。如果在过去 10 年内没有进行过脑部磁共振成像 (MRI) 并且无法提供报告，则将在随机化之前进行扫描。如果在过去 10 年内进行过扫描，但受试者的临床状况自上次扫描以来发生进展，则应获取新的扫描结果。如果 MRI 属禁忌范畴，也可以利用随机化之前三年内的头部计算机断层成像 (CT) 扫描结果。
6.受试者每 28 天平均有 ≥ 4 次自发性且可观察到的局灶性起源发作（基于研究者对受试者报告的评估），其中在筛选访视前 8 周的每个 4 周间期内至少有 1 次发作。此外，受试者在 4 周基线期内每 28 天必须发生 ≥ 4 次自发性且可观察到的局灶性起源发作（基于研究者对受试者报告的评估）。
7.受试者应用 ≥ 4 种适当选择的可耐受既往 AED 未能达到发作控制，包括剂量和持续时间经过个体优化的过去的和正在进行的治疗。既往中止的 AED 治疗需要由研究者通过考量患者的医疗记录以及与患者和/或看护人访谈进行评估。“既往 AED”的定义为开始日期在筛选访视（第 1 次访视）之前的所有过去的和正在进行的 AED 治疗。
8.受试者目前正在接受至少 1 种且最多不超过 3 种经个体优化的稳定剂量 AED 治疗，筛选访视（第 1 次访视）前 8 周持续用药，伴有或不伴有并行迷走神经刺激 (VNS) 或其他神经刺激治疗。确认资格时后者将不被视为 AED。
9.受试者的临床实验室检查结果在实验室参考范围之内，或者规定范围之外的孤立检查结果经研究者认定不具有临床显著性。
10.具有生育能力的女性受试者在筛选访视（第 1 次访视）时的血清妊娠测试必须呈阴性，并且在第 1 天 IMP 首次给药（第 2 次访视）之前以及此后每次研究访视进一步分配之前的尿液测试确认呈阴性。将在得知怀孕后立刻要求受试者退出研究。 女性受试者将在研究持续期间以及最后一次摄入 IMP 后 3 个月内采取有效的避孕方法。激素避孕可能易与 IMP 发生相互作用，这可能会降低避孕方法的有效性。鉴于任何激素避孕方法的有效性可能降低，还需要采用屏障法（首选男用避孕套）。

1.受试者先前已在本研究或本研究中正在研究的药物的某项研究中接受随机化。可允许重新筛选受试者，但需要先前的医学监查员批准，并且在因发作计数导致筛选失败时不允许。
2. 受试者在过去 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内曾参加另一项试验用药物（或医疗器械）的研究，或者目前正在参加另一项试验用药物（或医疗器械）的研究。
3. 受试者有以下任一情形： 下列任一指标> 2.0x 正常值上限 (ULN)： 丙氨酸转氨酶 (ALT) 、天冬氨酸转氨酶 (AST) 、碱性磷酸酶 (ALP) ，或总胆红素> ULN（如果已知有 Gilbert 综合征，则为总胆红素 ≥ 1.5x ULN）。 如果受试者仅出现总胆红素升高，并且为> ULN 且< 1.5x ULN，则测定组分胆红素，以找出可能未诊断出的 Gilbert 综合征（即，直接胆红素< 35%）。 对于 ALT、AST、ALP 或总胆红素基线结果> ULN 的随机化受试者，必须了解并记录基线诊断和/或任何有临床意义的升高的原因。 如果受试者在筛选时 ALT、AST 或 ALP > ULN 但未达到排除限值，则尽可能在给药前进行复检，以确保这些值没有进一步持续发生临床上相关的升高。如果发生临床上相关的升高，必须与医学监查员讨论是否将该受试者纳入研究。 若检查结果显示 ALT、AST 或 ALP 最高高于排除限值 25%，则可在基线（第 2 次访视）之前复检一次进行确证。
4. 受试者有研究者认为可能危害或损害受试者参加本研究的能力的医疗状况史，或当前有此类医疗状况。
5. 受试者当前有在最近 12 个月内出现的研究者认为可能会损害受试者安全或参加本研究的能力的精神状况，包括但不限于精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度单相抑郁症、痴呆或者不可逆的重度或进行性脑病。
6. 受试者有自杀企图（包括实际尝试、被中断的尝试或放弃的尝试）终生史，或者筛选时对“筛选/基线”版哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的第 4 个问题或第 5 个问题作出肯定回答（“是”），表明过去 6 个月有自杀意念。
7. 受试者在过去 2 年内慢性酒精或药物滥用史。
8. 受试者在过去 6 个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作。
9. 受试者存在任何提示快速进展的（即预期在参加研究期间不会保持稳定）脑部疾病或脑肿瘤的体征（临床或成像技术）。无手术切除计划的稳定病变或在研究持续期间可能保持稳定的病变可接受，例如动静脉畸形、脑膜瘤或其他良性肿瘤。
10. 受试者有任何可能损害可靠参加研究或需要使用研究方案不允许的药物的临床不了状况（如骨髓抑制、慢性肝脏疾病和/或重度肾损害）。
11. 受试者存在终末期疾病。
12. 受试者存在严重感染。
13. 受试者心电图上有临床上显著的异常，研究者认为参加研究相关风险增加。此外，有以下任何发现的受试者将被排除：1. Bazett 公式心率校正 QT 间期 (QTcB) 或 Fridericia 公式心率校正 QT 间期 (QTcF) > 450 ms。 2. 研究者判定具有临床显著性的束支传导阻滞和其他传导异常和/或研究者判断认为伴随 PR 间期 ≥ 220 ms、窦性心律不齐以外的心律不规则或者偶尔罕见的室上性或罕见的室性异位搏动，或 T 波形态质量不够，无法评估 QT 间期持续时间。3. 受试者有不明原因的晕厥史或由 QT 间期延长综合征导致猝死的家族史。
14. 中心读片员评估认为受试者筛选（第 1 次访视）时超声心动图异常，伴有临床症状（如呼吸短促、心悸和杂音）或 ≥ 2 级*/中度严重程度的异常或者风湿性心脏病史或其他已知瓣膜异常（*根据 ASE Guidelines, Zoghbi et al, 2017）。 筛选访视（第 1 次访视）时超声心动图无法通过经胸超声心动图 (TTE) 解读的受试者（例如由于技术困难或心脏位置）将被排除出研究。
15. 受试者有全面性（以前称为“特发性全面性”）或者合并全面性和局灶性（以前称为“症状性全面性”）癫痫史或体征 (Scheffer et al, 2017)。
16. 受试者在筛选（第 1 次访视）前 6 个月内有癫痫持续状态史。
17. 受试者在筛选访视前 8 周期间及 4 周基线期期间经常出现无法计数的癫痫发作（即，发作持续少于 30 分钟，在此期间发作多次，而且其频率导致无法区分每一次发作的开始和结束）。
18. 受试者仅有孤立的先兆（即仅涉及主观感觉或精神症状但无意识或知觉损伤的局灶性起源发作，[以前称为无可观察到的成分的简单部分性癫痫发作]）。
19. 受试者目前诊断为假性或非癫痫性发作，或其他可能与癫痫发作混淆的非癫痫事件。
20. 受试者在进入研究前 6 个月内接受过癫痫切除性治疗，或计划在开展研究的时间段内接受此类手术。
21. 受试者在筛选（第 1 次访视）前< 3 个月启动了癫痫饮食治疗
22. 受试者有 VNS、脑深部刺激、反应性神经刺激器系统或其他癫痫神经刺激装置： 入选前已植入并激活< 1 年，或刺激参数已稳定< 3 个月，或预计装置的电池寿命不会在持续至研究结束
23. 受试者目前正在接受卡马西平、苯妥英、扑痫酮或苯巴比妥治疗。
24. 受试者先前使用药物曾出现严重副作用，其中副作用与特定 SV2A 和 GABA-能作用机制相关。
25. 受试者已知对 PSL 制剂的任何成分过敏，或者有研究者或优时比研究医师或代表认为不适合参加研究的药物过敏或其他过敏史。
26. 受试者曾使用或正在使用任何细胞色素 P450 (CYP)3A4 或 2C19 途径的强诱导剂或强抑制剂处方药、非处方药、膳食（如葡萄柚或百香果）或草药产品（如圣约翰草），基线访视（第 2 次访视）前持续 2 周（或 5 个半衰期，以较长者为准）。使用 CYP2C19 敏感底物的受试者同样被排除。也请注意禁用的伴随用药。
27. 受试者在进入研究时已经使用 Vigabatrin 不到 2 年。
28. 受试者已使用 Vigabatrin 至少 2 年，在至少 2 年的摄入后没有记录在案的正常视野。
29. 受试者有 Vigabatrin 治疗史，但在治疗结束后至少 6 个月未进行视力视野检查，或视力视野检查结果显示与下列两种情况之一有关的损伤或视野缺失：与受试者正在使用 Vigabatrin 时某一时间点进行的视野检查相比发生变化，或与停止 Vigabatrin 给药后数周内进行的视野检查相比发生变化。
30. 受试者已使用 Felbamate 不到 12 个月和/或无适当的实验室检查显示无再生障碍性贫血或肝功能衰竭适应症。
31. 受试者已使用 Retigabine 不到 4 年。此外，受试者目前正在使用 Retigabine 或已暴露于 Retigabine 但无文件记录（至少每 6 个月或最后一次暴露后 6 个月）正常/稳定的视力、裂隙灯检查、散瞳眼底照相和黄斑光学相干断层扫描成像。
32. 受试者正在定期使用 GABA-A 能药物（激动剂 [即巴比妥类] 或受体阳性别构调节物 [即 BZDs 或非 BZDs]），不包括紧急情况下按需 (PRN) 摄入 GABA A 能 AED <每周 3 次。
33. 计划怀孕或正在哺乳的女性受试者。