晚期乳腺癌患者的对比新靶向疗法 (DS-8201a) 和 医生所选治疗的试验

1.必须有行为能力，能够在接受任何研究专有程序或测试前理解并签署（包括签名和签日期）由机构审查委员会 (IRB) 或机构伦理委员会 (IEC) 批准的 ICF。
2.≥18 岁的男性或女性。（如果当地法规要求，参加研究的法定知情同意年龄为 >18 岁，请遵循当地法规要求。）
3.有病理学证据的乳腺癌：a. 不可切除或已发生转移。b. 既往被评定为 HER2 低表达，即 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+（ISH- 或未做过 ISH）。c. 被中心实验室按照ASCO-CAP2018年HER2检测指南（由Daiichi Sankyo Inc. 和Ventana改编）评定为 HER2 低表达，即IHC2+/ISH-或IHC1+。d. 为 HR 阳性或阴性。将招募大约60例HR阴性受试者，其余为HR阳性受试者（即当有≥1%肿瘤细胞核出现阳性反应时，被认定为雌激素或孕激素受体阳性）。 e. 如果为HR阳性，有证据显示对内分泌治疗无效，即接受至少1种内分泌治疗后发生进展且被研究者判定为不能从进一步的内分泌治疗中获益。f. 如果为 HR 阳性，既往可接受过或未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。将招募不超过240例既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性受试者以及至少240例既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性受试者。 g. 既往接受过至少1线和至多2线的复发/转移乳腺癌化疗方案。就（新）辅助化疗而言，如果（新）辅助化疗后6个月内出现复发，这样的辅助化疗也算作1线的化疗方案。靶向药物（如mTOR抑制剂、PARP抑制剂、PD-L抑制剂、PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、或CDK4/6抑制剂）和内分泌疗法本身不会对之前的化疗方案产生影响，尽管这类药物与化疗联合使用的方案也算作1线的化疗方案。h.既往病理学检查从未出现过HER2阳性结果（IHC3+或IHC2+/ISH+）（依照ASCO-CAP指南）或仅HER2 IHC 0病史。i. 既往从未接受过抗 HER2 治疗。
4.有证据显示出现放射学进展（在最近一次治疗期间或之后）。
5.必须有足够的存档肿瘤组织样本供中心实验室检测HER2状态（使用最近一次存档的肿瘤组织样本）。如不能提供存档肿瘤组织样本，须进行一次新的肿瘤组织活检。
6.所有受试者都必须有最近一次治疗方案结束后的最新肿瘤组织样本，或同意在随机分配之前接受一次组织活检。
7.依照改良的《实体瘤疗效评价标准 (mRECIST)》1.1 版的评判标准（见第 17.6 节），在计算机断层成像 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 上存在至少 1 个可测量病灶
· 脑病灶将仅被视为非靶病灶。
8.ECOG PS 评分为 0 或 1
9.随机分配前 28 天内的LVEF ≥50%
10.随机分配前14天内检测骨髓功能良好，具体为：
· 血小板计数≥100, 000/mm3（筛选评估前1周内不能有血小板输血史）
· 血红蛋白水平≥9.0g/dL（筛选评估前1周内不能有红细胞输血史）
· 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3（筛选评估前1周内不能有粒细胞集落刺激因子给药史）
11.随机分配前 14 天内检测肾功能良好，具体为： 用 Cockcroft-Gault 公式（见第 17.2 节；CLcr(mL/min)=[{140 – 年龄(岁)} × {体重(公斤)}] ÷ [{72 × 血肌酐(mg/dL)}，女性要乘以 0.85]）算得的肌酐清除率 ≥30 mL/min。
12.12. 随机分配前14天内检测肝功能良好，具体为：
· 天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）≤5×正常值上限（ULN）
· 基线时，若无肝转移，总胆红素应≤1.5×ULN，若存在有证据的Gilbert综合征（非结合型高胆红素血症）或有肝转移，总胆红素应<3×ULN
13.随机分配前14天内检测凝血功能良好，标准为：
· 国际标准化比值/凝血酶原时间≤1.5×ULN和部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间
14.具有生殖/生育能力的男、女受试者必须同意在整个研究期间，直至最后一次接受T-DXd后，女性至少7个月，男性至少4.5个月，或者在医生所选药物的所在国药监局批准标签所规定的期限内，采取高效避孕措施。20男性受试者必须同意告知所有女性伴侣其正在参与一项可能会导致出生缺陷的临床试验。本研究认可的高效避孕措施包括：
· 抑制排卵的复方激素避孕药（含雌、孕激素）：
- 口服型
- 阴道给药型
- 经皮给药型
· 抑制排卵的单纯孕激素避孕药：
-口服型
- 注射型
- 植入型
· 宫内节育器
· 宫内激素释放装置
· 双侧输卵管结扎
· 伴侣结扎输精管
· 完全禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间、受试者平时喜欢的生活方式进行评估。在整个研究期间直至最后一次接受T-DXd治疗后，女性至少7个月，男性至少4.5个月，或者在医生所选药物的所在国药监局批准标签所规定的期限内，本研究的受试者须避免与异性发生性交。周期性禁欲（日历避孕法、安全期避孕法、症状体温避孕法、排卵后避孕法）、宣称使用研究药物期间禁欲以及体外排精均不符合要求。无生育能力的情况有两种，一种是尚未绝经但可证明已结扎输卵管或切除子宫，另一种是已绝经，即已自发停经12个月以上（不确定时，可检测血样确认，如果促卵泡激素>40 mIU/mL且同时雌二醇<40 pg/mL [<147 pmol/L]，即认为已绝经）。接受激素替代治疗（HRT）且绝经状态有疑问的女性若想在参加研究期间继续接受HRT，须使用一种针对有生育能力女性列出的避孕措施。否则，她们必须停用HRT来确认是否已绝经，确认后方可入选研究。就大多数类型的HRT而言，停止治疗后要间隔至少2~4周才可采血检验，具体间隔时间应根据HRT类型和剂量而定。绝经得到确认后，受试者可在研究期间继续使用HRT而不需要避孕。
15.男性受试者从接受筛选开始，在整个研究期间，直至最后一次研究治疗后至少4.5个月或在医生所选药物所在国药监局批准标签规定的期限内，不得冻存或捐献精子。入选研究前应考虑是否需要冻存精液，如需要，应在入选前完成。
16.女性受试者从筛选开始，在整个研究期间，直至最后一次研究治疗后至少7个月或在医生所选药物所在国药监局批准标签规定的期限内，不得捐献卵子或取卵自用。
17.随机化/入组前拥有足够长的治疗洗脱期，定义为氯喹/羟氯喹＞14天。

1.由于之前曾在转移背景下接受过相同的对照药物治疗或禁忌使用对照药物，因此不适合接受所声明的医生所选对照药物。受试者有资格接受之前未曾使用过的对照药物治疗。
2. 既往接受过以下特点的抗体偶联药物：成分中含依喜替康衍生物，且此衍生物为拓扑异构酶I抑制剂，包括既往曾参与涉及Daiichi Sankyo和/或AstraZeneca生产的ADC的研究。
3. 患有控制不佳的或重大的心血管疾病，包括以下任何一种：
a. 随机分配前6个月内有心肌梗死史，随机分配前28天的肌钙蛋白水平按照试剂盒制造商的标准而言符合心肌梗死诊断
b. 存在有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会II至IV级）病史
c. 根据筛选时所做的一式三份12导联ECGs的平均值显示，校正的QT间期（QTc）延长至>470ms（女性）或>450ms（男性）
4. 有需要激素治疗的（非感染性）ILD/肺炎病史，当前患有ILD/肺炎，或筛选时存在影像学无法排除的疑似ILD/肺炎。。
5. 存在脊髓压迫或临床活动性（即未经治疗或有症状的，或需要使用皮质激素或抗痉挛药物控制伴随症状的）中枢神经系统转移灶。
· 接受过治疗的、已无症状且不需要使用皮质激素或抗痉挛药物的脑转移受试者，如果已从放疗的急性毒性反应中恢复，可入选研究。从全脑放疗结束之日到研究入组必须间隔至少2周。
6. 过去3年内患有多种原发性恶性肿瘤，但已被充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位肿瘤或对侧乳腺癌除外。
7. 曾对研究药品的药物成分或非活性成分发生过重度过敏反应。
8. 曾对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。
9. 存在需要用静脉抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物进行控制的感染。
10. 存在药物滥用或临床重大心肺疾病或心理疾病，在研究者看来，可能干扰受试者的参加或影响临床研究结果的评价。
11. 存在会影响研究参加或随访的社会、家庭或地理因素。
12. 存在已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。丙型肝炎（HCV）抗体检测结果阳性的受试者，仅当HCV RNA的多聚酶链式反应检测结果为阴性时，可入选本研究。如果当地法规或IRB/IEC要求的话，受试者在随机分配前应接受HIV检测。
13. 既往抗癌治疗的毒性尚未完全缓解，即毒性尚未缓解至≤1级或基线水平。存在慢性2级毒性的受试者可考虑入选，具体由研究者与申办方医学监查员或指定人商议后决定（例如2级化疗诱发神经病变）。
14. 研究治疗前4周内接受治疗性放疗或大手术，或者研究治疗前2周内接受姑息性立体定向放疗。
15. 研究治疗前3周内接受全身性抗癌药物（免疫治疗[非含抗体药物]、维甲酸）或激素药物的治疗；随机化前4周内接受含抗体抗癌药物治疗；或研究治疗前6周内接受亚硝基脲类药物或丝裂霉素C治疗；或2周内或5个半衰期内（以较长者为准）接受小分子靶向制剂治疗。
16. 研究治疗前3周内参加治疗性临床研究（若为小分子靶向制剂，则为研究治疗前2周内或5个半衰期内，取较长者），正在参加其他治疗性试验研究或之前参加过本项试验性试验。
17. 已怀孕或正在哺乳，或正在备孕。
18. 受试者不能是直接参与本临床试验的研究中心员工或申办方雇员，也不能是他们的直系亲属。
19. 存在研究者认为的其他不合格情况。
20. 并发肺部疾病所导致的临床重度肺脏损伤，包括但不限于任何基础肺部疾病（即研究入组前3个月内发生的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺病、胸腔积液等）以及任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病伴肺部累及（即类风湿性关节炎、舍格林综合征、肉状瘤病等）或既往全肺切除术。