评价 PF-06700841 治疗活动性系统性红斑狼疮的疗效和安全性研究

1.签署知情同意书文件 (ICD) 时，男性或女性受试者的年龄介于 18 岁（或达到签署同意书的最小国家指定年龄，如果 > 18 岁）和 75 岁（含）。 有关男性和女性受试者的生殖和避孕标准，请参阅附录 4。
2.愿意并且能够遵从所有的计划访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的受试者。所有受试者（无论是否中止研究治疗干预）应愿意继续参加研究，直至双盲阶段结束，以便进行安全性和疗效评估。
3.在研究药物给药前至少 6 个月，根据 1997 年更新的 1982 年修订版美国风湿病学会 (ACR) SLE 分类标准（见附录 8）或符合 2012 年系统性红斑狼疮国际协作组 (SLICC) 分类标准中的至少 4 项（包括至少 1 项临床标准和 1 项免疫学的标准）（见附录 9），临床确诊 SLE。
4.筛选期间，筛选访视时以下任一中心实验室试验结果显示有血清学阳性 SLE：ANA滴度 ≥ 1:80，或者 阳性抗 dsDNA。注：可能在获得初值约 2 周内，在中心实验室重复一次 ANA 和/或抗双链 DNA（抗 dsDNA）测量，并且如果重复测量值符合合格性标准，则可以接受该值，具备研究合格性。
5.所有受试者目前必须正在接受稳定剂量的免疫抑制剂 [甲氨蝶呤 (MTX)、硫唑
嘌呤 (AZA)/6-巯嘌呤 (6-MP)、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酯/霉酚酸(MMF)]
联合或不联合抗疟药和/或糖皮质激素，或抗疟药（羟氯喹或氯喹）联合糖皮质激素。不允许使用抗疟药或糖皮质激素单药治疗。如果接受抗疟药联合糖皮质激素，作为该联合用药的一部分而允许的最小糖皮质激素剂量为 5 mg 泼尼松，每日一次（或相当剂量其他激素），而且在基线前糖皮质激素须已开始用药至少 8 周。受试者不可以正在接受 ≥ 2 种免疫抑制剂联合治疗。
注：稳定剂量定义为：免疫抑制剂在基线前 12 周内或糖皮质激素组在基线前2 周内未接受新疗法或上述标准治疗未发生改变，但是允许在毒性治疗方面有简短的波动，例如暂停给药（≤7 天）或暂时降低糖皮质激素剂量至低于 3mg/天.
6.有活动性疾病，定义如下：
在筛选和随机化时 SLEDAI-2K 评分 ≥ 8 分，且筛选和随机化时“临床”SLEDAI-
2K 评分 ≥ 6 分
注：“临床”SLEDAI-2K 评分（见附录 11）是 SLEDAI-2K 评分中不包括任
何尿或实验室检查结果（包括免疫学指标）所致的评分。
与
≥ 1 个器官系统（不包括肾脏或中枢神经系统 [CNS]）存在 BILAG A 级疾病，或如果筛选时不存在 BILAG A 级疾病，则要求 ≥ 2 个器官系统存在 BILAG B 级疾病。皮肤粘膜或肌肉骨骼系统中至少有一个 A 级或一个 B 级身体系统评级。
7.受试者体重大于 35 kg并小于 130 kg。
8.能够签署附录 1 中所述的知情同意，包括遵循知情同意书 (ICD) 和本方案列出的要求和限制。

1.排除需要或可能需要细胞毒性药物或大剂量激素 (CS) 治疗的活动性重度狼疮性肾炎（世界卫生组织 III、IV 级）。既往患有可控制的肾脏疾病，并使用了血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 以及免疫抑制治疗（环磷酰胺或霉酚酸酯），且血清肌酐 ≤ 2× 正常上限 (ULN)，同时残余蛋白尿至多 ≤3 g/天或尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 3 mg/mg 或 339 mg/mmol的受试者，如果能够证实既往接受的治疗，则允许入组。必须在过去的 6 个月中记录到至少 2 次蛋白尿或 UPCR 测量值才能证明肾脏疾病得到控制。如果未进行免疫抑制治疗，单纯 V 型膜性狼疮肾炎的受试者必须通过活检证实。辉瑞临床团队和裁定员将对此排除标准做出最终决定。若可能，确认诊断的活检结果应记录在受试者病历中。
注：获得初值约 2 周内，可以重复一次狼疮肾炎有关的实验室测量， 并且如果重复测量值符合合格标准，则可以接受该值认为具备入选资格。
2. 患有需要在第 1 天前 60 天内进行治疗性干预的重度活动性中枢神经系统 (CNS) 狼疮（例如，BILAG A 神经系统疾病和/或活动性，控制不良的癫痫发作、急性意识模糊状态、脊髓炎、卒中或卒中综合征、SLE 相关的小脑共济失调或痴呆、精神病、器质性脑综合征、脑血管意外 [CVA]、大脑炎或 CNS 血管炎）。 如患者有BILAG B 级神经病系统疾病但符合研究的所有其它合格标准，则不将其从研究中排除。
3. 筛选前 5 年内罹患癌症或有癌症史（不包括治疗有效的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或前 3 年内无复发证据的子宫颈原位癌）。
4. 具有重大器官移植（例如心脏、肺、肾脏和肝脏）或造血干细胞/骨髓移植或全身淋巴组织照射史。
5. 以下情况是排除的；
-过去 6 个月内有任何血栓形成（静脉或动脉）或脑血管缺血性事件（卒中或短暂性脑缺血发作 [TIA]）病史。
-过去 12 个月内有缺血性脑血管事件（卒中、TIA）病史，除非这些事件是由已知的抗磷脂抗体综合征引起，且受试者已按照现行指南接受了充分的抗凝治疗（将按照指南继续接受抗凝治疗）至少 6 个月，无任何血栓事件复发。
-有任何肺栓塞史，除非这些肺栓塞是由已知的抗磷脂抗体综合征引起，受试者已按照现行指南接受了充分的抗凝治疗（将按照指南继续接受抗凝治疗）至少 6 个月，且未发生任何血栓事件复发。
注：正在接受针对抗磷脂抗体综合征或抗心磷脂抗体阳性治疗的任何受试者必须根据现行当地指南进行充分的抗凝治疗。对于有抗磷脂综合征病史和既往妊娠丢失但无既往血栓形成的女性，入选资格无需抗凝治疗。研究中心应尽一切努力获得至少 3 年的病史，以记录无血栓事件或反复流产的产科史。在无病史信息情况下，如果抗磷脂抗体筛检为阳性，可能需要血液科会诊。
6. 筛选前 24 周内有急性冠脉综合征（例如心肌梗死、不稳定型心绞痛）、已知肺动脉高压或任何重要的脑血管疾病病史。如果 ECG 上存在时间不确定的既往心肌梗死 (MI)（ECG 报告中记录为“陈旧性 MI”），且无已知心脏病史，则可能要求进行心内科会诊。
7. 具有干扰疗效和安全性数据解释的既存脱髓鞘疾病，如多发性硬化症， 或其它严重的神经功能缺损。
8. 有任何伴有皮肤粘膜、肌肉骨骼、肾脏、CNS、血液学或血管表现而可能会干扰试验结果的解释或临床评估的自身免疫性或炎症性疾病。这将包括但不限于类风湿性关节炎、“Rhupus 综合征”、重叠综合征、银屑病/银屑病关节炎、湿疹、炎症性肠病、任何其他血管炎（如 ANCA 血管炎）、混合性结缔组织病。将由独立的疾病活动裁定员决定受试者是否适合入组。
9. 具有导致尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的额外风险因素病史（例如心脏衰竭[纽约心脏协会 III 或 IV 级]、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
10. 受试者存在任何可能会影响口服药物吸收的情况，例如胃切除术、具有临床意义的糖尿病胃肠病变或特定类型的减肥手术（例如胃旁路术）。简单地将胃分隔成单独腔室而无旁路的胃束带或胃袖状切除等手术的受试者将不被排除。
11. 具有活动性纤维肌痛/肌筋膜/慢性疼痛，且研究者认为其会导致难以进行适合研究目的的 SLE 活动度评估。
12. 其他急性或慢性医学或精神状况，包括最近（过去一年内）或活动的自杀意念（见第 8.2.10 节中的定义）或行为或实验室检查异常，可能会增加与参与研究或研究治疗干预给药有关的风险，或可能干扰研究结果判定，经研究者或申办者判断此类受试者不适合入组本研究。禁止既往脾切除术。
13. 在进入研究前 12 周或 5 个半衰期内（如果已知，以较长者为准）和/或研究参加期间参与其他干预性研究。在参加研究期间参与可能需要受试者提供任何研究特定信息（包括但不限于以下信息：其所参与研究的申办方名称、研究治疗干预的名称、所研究的适应症）的任何观察性研究。
值得注意的是，SLE 的任何试验用治疗或研究治疗或操作必须在基线之前停止至少 12 周。
14. 排除以下糖皮质激素使用方式； 接受 ≥ 20 mg/天泼尼松或相当剂量其他激素（见附录 14）或在第 1 天前 2 周内进行糖皮质激素剂量调整。在第 1 天前 8 周内接受 > 40 mg/天剂量泼尼松（或相当剂量其他激素见附录 14）口服或胃肠外[静脉内 (IV) 或肌肉内 (IM)]糖皮质激素给药，或预计在研究期间需要胃肠外注射剂糖皮质激素。在第 1 天前 4 周内进行了关节内糖皮质激素或透明质酸关节注射。 在第 1 天前 4 周内接受局部糖皮质激素，稳定剂量第 6 类（轻度，如地奈德）或第 7 类（效用最低，如氢化可的松）药物除外。
15. 在第 1 天前 12 周内开始或停止治疗或进行抗疟药剂量调整。
16. 在基线前 12 周内开始或停止本研究允许的标准治疗免疫抑制剂（硫唑嘌呤/6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾或麦考酚酯）的治疗。应在基线前12 周内尽量稳定免疫抑制剂剂量，仅可因毒性进行剂量调整，并须有文件记录。不接受基线前 4 周内免疫抑制剂剂量。
17. 更多免疫调节药物考量，请参阅附录 13： 除眼局部制剂（眼部滴剂）外，在第 1 天前12 周内无接受系统性钙调神经磷酸酶抑制剂；在第 1 天前24 周内无使用环磷酰胺或苯丁酸氮芥； 在第 1 天前 12 周内无接受抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、certolizumab、戈利木单抗）、阿那白滞素或贝利尤单抗； 在第 1 天前24 周内无接受托珠单抗、乌司奴单抗或 阿巴西普；第 1 天前24 周内无接受利妥昔单抗或试验用 B 细胞靶向治疗 ；第 1 天前12 周内无接受试验用生物疗法 ；无羟基脲治疗史。无任何淋巴清除疗法（Campath、抗 CD3、Lemtrada、阿仑单抗、全身淋巴组织照射）既往治疗病史
18. 在筛选前12 周内接受血浆置换或在筛选前24 周内接受静脉内免疫球蛋白 (IVIg)。
19. 采用获批或试验用 JAK 抑制剂（即，托法替布、巴瑞替尼、filgotinib、upadacitinib）治疗 。
20. 在基线前12 周内或在 5 个半衰期内（如果已知的话，以较长者为准）和/或在参加研究期间使用任何非生物制剂类试验用药物（包括非 JAK 激酶抑制剂）治疗。
21. 在基线前8 周内接受过活疫苗，或预计在研究过程中需要/接受活疫苗（带状疱疹疫苗除外 - 请参阅下文 EC #26）。受试者不应在随机化 52 周内接受卡介苗 (BCG) 疫苗接种。
22. 使用已知延长 QT 间期的伴随用药。
23. 需要禁用伴随用药的伴随治疗。
24. 活动性细菌性、病毒性、霉菌性、分枝杆菌性感染或其它感染（包括但不限于结核病 [TB] 和非典型分枝杆菌病，变应性曲霉病或肺空洞性病变或胸部 X射线检查显示的肉芽肿疾病）。如果受试者参加研究，将导致受试者风险显著增加的复发性细菌性、病毒性、霉菌性、分枝杆菌性感染或其它感染史（包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病、胸部 X 射线检查显示的肉芽肿疾病）。
25. 具有任何淋巴增生性疾病病史，如 EB 病毒 (EBV) 相关淋巴增生性疾病、淋巴瘤病史、白血病或提示淋巴组织增生性疾病的体征和症状，包括淋巴结病或脾肿大（除外由 SLE 引起）；
26. 具有播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹史（单次复发）或复发性（最近 5 年内多次发作）局部皮区带状疱疹史。
注：鼓励所有在筛选时未接受带状疱疹疫苗接种的受试者（根据当地指南）在随机化前接种疫苗；必须在随机化前 > 4 周进行疫苗接种再并开始接受研究治疗干预。如果受试者在计划随机化前 4 周内接受带状疱疹活疫苗接种，则将其从研究中排除；研究前和研究期间允许接种含佐剂的重组带状疱疹疫苗（欣安立适®，葛兰素史克）。
27. 基于记录的血清学试验结果呈阳性的已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或筛选时HIV 血清学试验结果呈阳性。
注：筛选前 12 周内记录了 HIV 试验阴性是可接受的，无需重复试验。
28. 基于筛选试验，具有临床意义的乙型肝炎或丙型肝炎活动性或潜伏性感染的证据。
29. 胸部放射学可见具有临床意义的发现（或经辉瑞临床团队事先批准的其他诊断影像学研究结果，如计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]），如存在结核病、全身感染、心脏衰竭或恶性肿瘤。由于 SLE 活动度所致的结果无需排除受试者。
30. 需要对急性或慢性感染进行如下治疗者：
- 当前接受任何抑制疗法治疗被研究者视为会对受试者产生再激活风险的慢性感染（例如伊氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒[CMV]和非典型分枝杆菌、单纯疱疹）。受试者因既往的单纯疱疹病毒爆发感染而接受预防治疗者可以入组，在研究过程中预期继续该治疗。如果获得辉瑞临床团队的批准，则既往无卡氏肺孢子菌感染的受试者可在接受肺孢子菌预防的情况下入组。
-在基线前60 天因严重感染而接受住院治疗。
- 在基线前60 天内使用 IV 或 IM 抗细菌、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫药。
-如果因为胃肠道 (GI) 不耐受而使用IM 药物替代口服药物者，只要不符合严重感染的标准（需要住院治疗或使用其它 IV 抗生素），则可能可以接受进入研究。
-在基线前14 天内使用口服抗微生物药物治疗活动性感染。
31. 有证据证明未治疗或未充分治疗的潜伏性结核分枝杆菌 (TB) 感染，证据为任何以下各项内容：
a. 目前患有活动性 TB。
b. 有活动性 TB 的既往病史。
c. 无法出示既往充分治疗潜伏性 TB 的证明。
需要在基线12 周或之内行 γ-干扰素释放试验 (IGRA)；试验结果阴性或立即开始使用 异烟肼/维生素 B6 治疗潜伏性 TB，以符合合格性标准。
研究期间唯一可接受的潜伏性 TB 疗法为异烟肼 (INH) 联合维生素 B6。
32. 筛查 12 导联心电图 (ECG) 显示需要治疗的有临床意义的异常（例如，急性心
肌梗死、严重心动过速或心动过缓）或提示严重的基础心脏病（例如， 心肌
病、重大先天性心脏病、所有导联低电压，Wolff-Parkinson-White 综合征）和
可能影响受试者安全性或研究结果解读的其它有意义的临床异常。具体而言，
应排除筛选期 Fredericia 校正 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒 (msec) 的受试者。如
果 QTcF 超过 450 msec，应再次重复两次 ECG 检查，应使用 3 次 QTcF 的平
均值确定受试者的合格性。
33. 筛选时临床实验室检查显示以下任何异常的受试者，由研究特定实验室评估，
单次重复确认（如果认为必要）：
-IgG 水平低于正常下限
-血红蛋白 < 9 g/dL (< 90 g/L)；
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.2×109/L (< 1200 mm3)；
-淋巴细胞绝对计数 (ALC) < 0.75 x 109/L (< 750/mm3)；注：如果研究者认为 ALC 是基础 SLE 疾病或伴随用药的结果，可能会入组 ALC < 0.75 x109/L 但 ≥ 0.5 x 109/L 的受试者。
-血小板计数 < 75 x 109/L (75,000/mm3)；
- 基于年龄适当的计算，基于胱抑素 C 的估计肾小球滤过率 (eGFR) < 50mL/min/1.73 m2；
-天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 值 ≥ 2 倍 ULN；
-总胆红素 ≥ 1.5 倍 ULN；具有吉尔伯特综合征病史的受试者可测直接胆红素测量值，并且如果直接胆红素 < ULN，则有资格参加该研究；
-肌酸激酶 (CK) > 3 倍 ULN，尿肌红蛋白呈阳性。
注：如筛选期实验室检查结果异常，可在 5 周筛选期内重复检查一次，以证
实异常结果。如果结果在 5 周筛选期内恢复至正常，受试者可进入研究。
34. 受试者为直接参与研究实施的研究者中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或直接参与研究实施的辉瑞员工（ 包括其家人）。
35. 有对激酶抑制剂重度过敏或类速发过敏反应史。
36. 在筛选前 4 周内发生显著创伤或重大手术或输血，或计划在研究期间进行这些操作，不包括诊断手术。
37. 研究者认为具有酗酒或药物滥用史，除非在研究治疗干预首次给药之前超过12 个月内情况完全缓解。
38. 受试者目前正在吸蒸汽烟或使用电子烟。
39. 在筛选期前12 周内使用非格司亭、培非格司亭、红细胞生成素或其他骨髓刺激剂以改善细胞计数。
40. 筛选时拍摄胸片（即，胸部 X 射线或其他适当的诊断成像，例如计算机断层扫描或 MRI），有提示的改变包括任何活动性感染、既往未治疗的 TB、心力衰竭、疑似恶性肿瘤或胸部的任何其他临床上显著性疾病。可使用预期随机化前 12 周内进行的 CT 扫描或胸部 X 射线。
如果胸部 CT 显示任何异常（结节、浸润、瘢痕、索条等），则必须证明相较于至少 12 个月前获得的胸片，这些异常处于稳定状态。