登记概览
- 登记号
- CTR20200160
- 快照状态
- 主动终止
- 状态阶段
- 已终止（规范化导航项）
- 源数据分期
- III期
- 研究类型
- 安全性与有效性
- 疾病领域
- 感染性疾病与疫苗（规则标签）
- 申请人
- 艾昆纬医药科技（上海）有限公司
完整专业题目
一项旨在检查DAS181治疗免疫功能低下受试者下呼吸道副流感病毒感染的有效性和安全性的III期、随机化、安慰剂对照研究
关键时间与入组记录
均为本条原始资料中的登记值；“暂未填写”不等于尚未发生。
- 方案版本日期
- 2019-11-11
- 首次公示信息日期
- 2020-02-26
- 第一例受试者签署知情同意书日期
- 国内：2020-11-20；国际：2019-05-23
- 第一例受试者入组日期
- 国内：2020-11-23；国际：登记人暂未填写该信息
- 原文未标注日期名称
- 国内：2022-04-30；国际：登记人暂未填写该信息
- 目标入组人数
- 国内: 20 人；国际: 132 人；
- 已入组人数
- 国内: 1 人；国际: 登记人暂未填写该信息；
- 实际入组总人数
- 国内: 1 人；国际: 登记人暂未填写该信息；
源文档试验状态：主动终止（由于新冠疫情影响，入组困难，无法在亚太地区完成入组目标。）
登记参加机构与地点
共 71 条登记机构与研究者记录。此名单不表示当前开放、正在招募或可直接联系。
浙江省 · 杭州市北京市 · 北京市上海市 · 上海市四川省 · 成都市香港特别行政区 · 香港台湾 · 台南台湾 · 台北Victoria · ParkvilleVictoria · MelbourneNew South Wales · New South WalesQueensland · Westmead不适用 · SeoulGyeonggi · do -SeongnamTexas · HoustonPennsylvania · PhiladelphiaWashington · SeattleCalifornia · Palo AltoCalifornia · DuarteMichigan · Ann ArborMissouri · St. Louis另有 39 个地区
- 树兰（杭州）医院中国 · 浙江省 · 杭州市 · 研究者：李兰娟
- 北京大学人民医院(北京大学第二临床医学院)中国 · 北京市 · 北京市 · 研究者：刘开彦
- 上海市肺科医院(上海市职业病防治院)中国 · 上海市 · 上海市 · 研究者：徐金富
- 四川大学华西医院(四川省国际医院)中国 · 四川省 · 成都市 · 研究者：苏白海
- 浙江大学医学院附属第一医院(浙江省第一医院)中国 · 浙江省 · 杭州市 · 研究者：盛吉芳
- The Chinese University of Hong Kong中国香港 · 香港特别行政区 · 香港 · 研究者：Lui, Grace Chung Yan
- 國立成功大學醫學院附設醫院中国台湾 · 台湾 · 台南 · 研究者：Li, Sin-Syue
- 國立臺灣大學醫學院附設醫院中国台湾 · 台湾 · 台北 · 研究者：Wang, Jann-Tay
- Royal Melbourne Hospita澳大利亚 · Victoria · Parkville · 研究者：Slavin, Monica
- Peter MacCallum Cancer Centre澳大利亚 · Victoria · Melbourne · 研究者：Thursky, Karin
- Westmead Hospital澳大利亚 · New South Wales · New South Wales · 研究者：Kok, Jen
- The Wesley Hospital澳大利亚 · Queensland · Westmead · 研究者：Bartley, Paul
- Asan Medical Center韩国 · 不适用 · Seoul · 研究者：Kim, Sung-Han
- The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary’s Hospital韩国 · 不适用 · Seoul · 研究者：Lee, Dong-Gun
- Samsung Medical Center韩国 · 不适用 · Seoul · 研究者：Peck, Kyong Ran
- Seoul National University Hospital韩国 · 不适用 · Seoul · 研究者：Yoon, Sung-Soo
- Seoul National University Bundang Hospital韩国 · Gyeonggi · do -Seongnam · 研究者：Cho, Young-Jae
- MD Anderson Cancer Center美国 · Texas · Houston · 研究者：Chemaly, Roy
- University of Pennsylvania美国 · Pennsylvania · Philadelphia · 研究者：Longworth, Sarah
- Fred Hutchinson Cancer Research Center美国 · Washington · Seattle · 研究者：Boeckh, Michael
- Stanford University School of Medicine美国 · California · Palo Alto · 研究者：Brown, Janice
- City of Hope Cancer Center美国 · California · Duarte · 研究者：Dadwal, Sanjeet
- University of Michigan美国 · Michigan · Ann Arbor · 研究者：Gregg, Kevin
- Washington University School of Medicine美国 · Missouri · St. Louis · 研究者：Lawrence, Steven
其余 47 家登记机构展开查看完整名单
- Brigham and Women's Hospital, Division of Infectious Disease美国 · Massachusetts · Boston · 研究者：Marty, Francisco
- University of Chicago Medical Center美国 · Illinois · Chicago · 研究者：Mullane, Kathleen
- Duke University Health System美国 · North Carolina · Durham · 研究者：Wolfe, Cameron
- University of California Davis Health System美国 · California · Sacramento · 研究者：Cohen, Stuart
- University of California - Los Angeles美国 · California · Los Angeles · 研究者：Winston, Drew
- Virginia Commonwealth University Health System美国 · Virginia · Richmond · 研究者：Miller, Kristin
- Beth Israel Deaconess Medical Center美国 · Massachusetts · Boston · 研究者：Tan, Chen
- Cook Children's Medical Center美国 · Texas · Fort Worth · 研究者：Howry, Richard
- University of Pittsburgh Medical Center Health System美国 · Pennsylvania · Pittsburgh · 研究者：Silveira, Fernanda
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center美国 · Ohio · Cincinnati · 研究者：Danziger, Lara
- Loyola University Medical Center美国 · Illinois · Maywood · 研究者：Clark, Nina
- Children's Hospital Colorado美国 · Colorado · Aurora · 研究者：Keating, Amy
- Regents of the University of Minnesota美国 · Minnesota · Minneapolis · 研究者：Young, Jo-Anne
- Seattle Children's Hospital美国 · Washington · Seattle · 研究者：Waghmare, Alpana
- Froedtert Medical College Pulmonary Clinic美国 · Wisconsin · Milwaukee · 研究者：Truwit, Jonathon
- The Johns Hopkins Hospital美国 · Maryland · Baltimore · 研究者：Shoham, Shmuel
- Oregon Health & Science University美国 · Oregon · Portland · 研究者：Curlin, Marcel
- University of Nebraska Medical Center美国 · Nebraska · Omaha · 研究者：Zimmer, Andrea
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago美国 · Illinois · Chicago · 研究者：Muller, William
- The Cleveland Clinic Foundation美国 · Ohio · Cleveland · 研究者：Mossad, Sherif
- Weill Cornell Medical College美国 · New York · New York · 研究者：Kodiyanplakkal, Rosypriya
- University of Florida - Shands美国 · Florida · Gainesville · 研究者：Hiemenz, John
- University of California San Diego Medical Center美国 · California · La Jolla · 研究者：Logan, Cathy
- Vanderbilt University Medical Center美国 · Tennessee · Nashville · 研究者：Satyanarayana, Gowri
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center美国 · New York · New York · 研究者：Lee, Yeon Joo
- Mayo Clinic美国 · Minnesota · Rochester · 研究者：Vergidis, Paschalis
- Children's Mercy Hospital and Clinics美国 · Missouri · Kansas City · 研究者：Schuster, Jennifer
- University Hospital of Cologne德国 · North Rhine · Westphalia -Cologne · 研究者：Faetkenheuer, Gerd
- Hannover Medical School德国 · Lower Saxony · Hannover · 研究者：Welte, Tobias
- University medicine of the Johannes Gutenberg University Mainz德国 · Rhineland · Palatinate -Mainz · 研究者：Teschner, Daniel
- San Pedro de Alcantara Hospital西班牙 · Caceres · Caceres · 研究者：Cardesa, Rocio
- Virgen de las Nieves University Hospital西班牙 · Granada · Granada · 研究者：Pasquau Liano, Juan
- Vall d'Hebron University Hospital西班牙 · Catalonia · Barcelona · 研究者：Ruiz Camps, Isabel
- Vall d'Hebron University Hospital西班牙 · Catalonia · Barcelona · 研究者：Soler-Palacin, Pere
- Hospital Clinic de Barcelona西班牙 · Catalonia · Barcelona · 研究者：Garcia Vidal, Carolina
- Jules Bordet Institute比利时 · Brussels · Brussels · 研究者：Aoun, Mickael
- Erasme Hospital比利时 · Brussels · Brussels · 研究者：Hites, Maya
- UZ Leuven比利时 · Flemish · Brabant -Leuven · 研究者：Maertens, Johan
- IRCCS CA 'Granda Hospital Maggiore Policlinico Foundation意大利 · Milan · Milan · 研究者：Gori, Andrea
- A.O.U. Policlinico di Modena University Hospital of Modena意大利 · Modena · Modena · 研究者：Mussini, Cristina
- Padua Hospital意大利 · Padua · Padua · 研究者：Cattelan, Anna Maria
- Saint-Louis Hospital法国 · Paris · Paris · 研究者：Bergeron-Lafaurie, Anne
- Amiens University Hospital Center法国 · Picardy · Amiens · 研究者：Andrejak, Claire
- Henri Mondor Hospital法国 · Ile de France · Creteil · 研究者：Robin, Christine
- Nice University Hospital Center Archet 1 Hospital法国 · Alpes · Maritimes -Nice · 研究者：Risso, Karine
- Rigshospitalet丹麦 · Zealand · Copenhagen · 研究者：Lundgren, Jens
- 复旦大学附属华山医院中国 · 上海市 · 上海市 · 研究者：张文宏
申请人与登记联系人
保留源 Word 中的登记字段；电话和邮箱为降低个人信息再传播风险而隐藏，请到官方登记平台核验。
- 申请人联系人
- 范丽雅
- 申请人名称
- 艾昆纬医药科技（上海）有限公司
- 联系人姓名
- 范丽雅
- 联系人座机
- [已移除电话]
- 联系人手机号
- [已移除电话]
- 联系人Email
- [已移除邮箱]
- 联系人邮政地址
- 上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路388号302室
- 联系人邮编
- 200032
主要研究者信息
- 姓名
- 李兰娟, 临床医学学士
- 学位
- 医学博士
- 职称
- 主任医师, 中国工程院院士，教授，博导
- 电话
- [已移除电话]
- [已移除邮箱]
- 邮政地址
- 浙江省-杭州市-浙江省杭州市东新路848号
- 邮编
- 310004
- 单位名称
- 树兰（杭州）医院
方案登记信息
- 临床申请受理号
- 企业选择不公示
- 试验方案编号
- DAS181-3-01，版本 3.0
- 方案最新版本号
- V4.1
- 版本日期
- 2019-11-11
- 方案是否为联合用药
- 企业选择不公示
试验目的
主要目的是检查DAS181治疗免疫功能低下受试者下呼吸道副流感病毒感染的有效性和安全性：证明DAS181相比安慰剂在临床结局方面的疗效；评估DAS181组相比安慰剂组PoI中DAS181治疗的安全性和耐受性。
试验设计
- 试验分类
- 安全性和有效性
- 试验分期
- III期
- 设计类型
- 平行分组
- 随机化
- 随机化
- 盲法
- 双盲
- 试验范围
- 国际多中心试验
受试者基本信息
- 年龄
- 12岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
- 性别
- 男+女
- 健康受试者
- 无
受试者条件
条件须由专业人员结合完整资料判断。
入选标准
1.1.随机分组时，由于患有低氧血症而需要辅助供氧≥2 LPM。至少满足以下一项标准才能定义为低氧血症：
？ 接受或撤除辅助供氧时SpO2＜92%
？ 呼吸衰竭，需要机械或非侵入性通气（CPAP 或Bi-PAP）
？ 研究者书面声明该受试者在临床上血氧不足，并且为了在室内空气下测量SpO2，在临床上不适合撤除辅助供氧
注：原始文件中必须对最近一次辅助供氧之前或期间血氧不足的情况
有相关记录
注：需要侵入性机械通气（MV）或非侵入性正压通气（CPAP 或bi-PAP）的受试者也符合入选资格，但通气支持不是强制性的
2.2. 符合下列一项或多项定义的免疫功能低下：
● 在过去任何时间内接受过自体或异体造血干细胞移植（HSCT）
● 在过去任何时间内接受过实体器官移植
● 在过去任何时间内接受过或目前正在接受血液恶性肿瘤（例如：白血病、
骨髓瘤、淋巴瘤）和／或恶性实体瘤（例如：肺癌、乳腺癌、脑癌）的化疗治疗
● 因先天性异常（仅适用于年龄<18 岁的受试者）或早产（仅适用于年龄≤2 岁的受试者）而导致免疫缺陷
3.3. 在随机分组前3 天，已证实因唾液酸依赖型呼吸道病毒（SAD-RV，参见定义）而导致LRTI。可以通过以下方式确诊：
● 通过支气管肺泡灌洗（BAL）进行SAD-RV 检测呈阳性
● 通过肺活组织检查进行SAD-RV 检测呈阳性
● 胸部成像结果发现有新发或恶化的肺部浸润、细支气管炎或暂时与SAD-RV 检测呈阳性的上呼吸道样本（例如：气管抽吸物、痰液、鼻咽拭子（NPS）、鼻咽部冲洗液）存在关联的肺炎
注：可以通过在随机分组前3 天内，根据护理标准在当地医院采集/执行的样本和／或胸部成像的结果来满足这些要求。
注：在获得其知情同意书后且在随机分组之前的3天内，将分别采集所有受试者的一份鼻咽拭子样本并将其运送至中心实验室，以确诊SAD-RV。这些中心实验室的分析结果不是启动受试者进入研究治疗的必需条件。
4.4. 受试者如为女性，则必须满足以下条件之一：
● 不具有生育能力，即定义为符合以下一种或多种情况：
- 初经前期
- 绝经后至少1 年
- 经双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或子宫切除术手术绝育；
● 具有生育能力且符合以下所有标准：
- 筛选时尿液或血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素）呈阴性
- 同意从筛选开始到研究药物末次给药后至少30 天内实施可接受的避孕方法（或符合免除避孕的标准）（详见第8.10.1 节）
根据当地法规和／或要求，可能需要遵循其他避孕要求。
5.5. 未切除输精管的男性需要从筛选开始直至研究药物末次给药后至少 30 天内实施有效的避孕方法（请参见第8.10.1 节）
6.6. 由研究者判断，受试者能够理解并遵守方案所述操作，并在开始任何筛选或研究特定操作前能够签署知情同意书。如果受试者在研究期间出院，他们必须有能力返回医院并遵守规定的程序。
注：对于未成年人和医学上失能或意识损害以致无能力全面了解研究信息和自愿提供知情同意书的受试者，受试者的合法代表（父母、监护人或代理人）必须在开始任何筛选或研究特定程序之前签署机构审查委员会（IRB）／独立伦理委员（IEC）批准的知情同意文件。未成年受试者也必须签署IRB/IEC 批准的同意书，除非根据当地和机构规定无此要求。
？ 接受或撤除辅助供氧时SpO2＜92%
？ 呼吸衰竭，需要机械或非侵入性通气（CPAP 或Bi-PAP）
？ 研究者书面声明该受试者在临床上血氧不足，并且为了在室内空气下测量SpO2，在临床上不适合撤除辅助供氧
注：原始文件中必须对最近一次辅助供氧之前或期间血氧不足的情况
有相关记录
注：需要侵入性机械通气（MV）或非侵入性正压通气（CPAP 或bi-PAP）的受试者也符合入选资格，但通气支持不是强制性的
2.2. 符合下列一项或多项定义的免疫功能低下：
● 在过去任何时间内接受过自体或异体造血干细胞移植（HSCT）
● 在过去任何时间内接受过实体器官移植
● 在过去任何时间内接受过或目前正在接受血液恶性肿瘤（例如：白血病、
骨髓瘤、淋巴瘤）和／或恶性实体瘤（例如：肺癌、乳腺癌、脑癌）的化疗治疗
● 因先天性异常（仅适用于年龄<18 岁的受试者）或早产（仅适用于年龄≤2 岁的受试者）而导致免疫缺陷
3.3. 在随机分组前3 天，已证实因唾液酸依赖型呼吸道病毒（SAD-RV，参见定义）而导致LRTI。可以通过以下方式确诊：
● 通过支气管肺泡灌洗（BAL）进行SAD-RV 检测呈阳性
● 通过肺活组织检查进行SAD-RV 检测呈阳性
● 胸部成像结果发现有新发或恶化的肺部浸润、细支气管炎或暂时与SAD-RV 检测呈阳性的上呼吸道样本（例如：气管抽吸物、痰液、鼻咽拭子（NPS）、鼻咽部冲洗液）存在关联的肺炎
注：可以通过在随机分组前3 天内，根据护理标准在当地医院采集/执行的样本和／或胸部成像的结果来满足这些要求。
注：在获得其知情同意书后且在随机分组之前的3天内，将分别采集所有受试者的一份鼻咽拭子样本并将其运送至中心实验室，以确诊SAD-RV。这些中心实验室的分析结果不是启动受试者进入研究治疗的必需条件。
4.4. 受试者如为女性，则必须满足以下条件之一：
● 不具有生育能力，即定义为符合以下一种或多种情况：
- 初经前期
- 绝经后至少1 年
- 经双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或子宫切除术手术绝育；
● 具有生育能力且符合以下所有标准：
- 筛选时尿液或血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素）呈阴性
- 同意从筛选开始到研究药物末次给药后至少30 天内实施可接受的避孕方法（或符合免除避孕的标准）（详见第8.10.1 节）
根据当地法规和／或要求，可能需要遵循其他避孕要求。
5.5. 未切除输精管的男性需要从筛选开始直至研究药物末次给药后至少 30 天内实施有效的避孕方法（请参见第8.10.1 节）
6.6. 由研究者判断，受试者能够理解并遵守方案所述操作，并在开始任何筛选或研究特定操作前能够签署知情同意书。如果受试者在研究期间出院，他们必须有能力返回医院并遵守规定的程序。
注：对于未成年人和医学上失能或意识损害以致无能力全面了解研究信息和自愿提供知情同意书的受试者，受试者的合法代表（父母、监护人或代理人）必须在开始任何筛选或研究特定程序之前签署机构审查委员会（IRB）／独立伦理委员（IEC）批准的知情同意文件。未成年受试者也必须签署IRB/IEC 批准的同意书，除非根据当地和机构规定无此要求。
排除标准
1.受试者可能未接受临终关怀，或研究者认为受试者在治疗前10天内存活率较低。
2. 受试者的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）超过或等于三倍正常值上限（≥3xULN）且总胆红素（TBILI）≥2xULN
注：由于已知的肝脏病理学（包括恶性肿瘤（原发性或转移性）、长期药物治疗、移植和慢性感染等）ALT/AST/ALP≥3xULN 且TB≥2xULN的已长期稳定（不止一次评估，且时间＞1 年）的受试者不会被排除。
3. 在整个研究期间，血清妊娠试验为阳性、计划妊娠、哺乳或计划哺乳的女性受试者。
4. 使用过任何其他用于研究或治疗PIV的研究药物的受试者
5. 主要研究者认为存在会影响受试者安全和／或依从性的精神病或认知性疾病或者使用过娱乐性药物／酒精。
6. 对DAS181和／或其任何组分过敏的受试者
7. 7. 由于基线SAD-RV 感染或并发病毒、细菌或真菌感染而患有重度败血症且至少符合以下一项标准的受试者：
？ 有除肺以外重要器官衰竭的迹象（例如：肝、肾）
？ 需要升压药来维持血压
2. 受试者的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）超过或等于三倍正常值上限（≥3xULN）且总胆红素（TBILI）≥2xULN
注：由于已知的肝脏病理学（包括恶性肿瘤（原发性或转移性）、长期药物治疗、移植和慢性感染等）ALT/AST/ALP≥3xULN 且TB≥2xULN的已长期稳定（不止一次评估，且时间＞1 年）的受试者不会被排除。
3. 在整个研究期间，血清妊娠试验为阳性、计划妊娠、哺乳或计划哺乳的女性受试者。
4. 使用过任何其他用于研究或治疗PIV的研究药物的受试者
5. 主要研究者认为存在会影响受试者安全和／或依从性的精神病或认知性疾病或者使用过娱乐性药物／酒精。
6. 对DAS181和／或其任何组分过敏的受试者
7. 7. 由于基线SAD-RV 感染或并发病毒、细菌或真菌感染而患有重度败血症且至少符合以下一项标准的受试者：
？ 有除肺以外重要器官衰竭的迹象（例如：肝、肾）
？ 需要升压药来维持血压
试验用药
中文通用名：DAS181：
用法用量：冻干粉；规格4.5mg；雾化给药；一天一次，每次4.5mg，用药时常：10-15分钟/次；连续给药7天/10天
对照用药
中文通用名：DAS181 安慰剂
用法用量：冻干粉；规格4.5mg；雾化给药；一天一次，每次4.5mg，用药时常：10-15分钟/次；连续给药7天/10天
终点指标
主要终点1 项，展开查看
- 证明DAS181相比安慰剂在临床结局方面的疗效（根据第28天应答者恢复自主呼吸的百分比进行测量）评价时间：随访第28天指标类型：有效性指标
次要终点8 项，展开查看
- 1.评估DAS181组相比安慰剂组在第28天和第35天的全因死亡率评价时间：随访第28天和35天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 2.评估DAS181组相比安慰剂组第21天能够恢复自主呼吸的患者百分比评价时间：随访第21天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 3.评估DAS181组相比安慰剂组至停止供氧支持的时间（天）评价时间：随访第21天，28天和35天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 4.评估DAS181组相比安慰剂组的第28天临床稳定性（CS）比率评价时间：随访第28天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 5.确定DAS181组相比安慰剂组截至第35天每周出院的受试者的百分比（无死亡和临终关怀）评价时间：随访第35天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 6.确定DAS181组相比安慰剂组的初次住院时间（无死亡和临终关怀）评价时间：初次住院时间指标类型：有效性指标+安全性指标
- 7.评估DAS181组相比安慰剂组的截至第35天的总住院时间评价时间：随访第35天指标类型：有效性指标+安全性指标
- 8.评估DAS181组相比安慰剂组在第28天和第35天的PIV相关死亡率评价时间：随访第28天和第35天指标类型：有效性指标+安全性指标
伦理委员会审查记录
- 四川大学华西医院临床试验伦理委员会同意 · 2019-10-30
- 树兰（杭州）医院临床试验伦理委员会同意 · 2019-11-28
- 复旦大学附属华山医院伦理审查委员会同意 · 2019-12-05
- 四川大学华西医院临床试验伦理委员会同意 · 2020-09-22
数据安全与受试者保险
- 数据安全监查委员会（DMC）
- 有
- 是否购买保险
- 有
源 Word 字段核对
用于核对字段名称和原登记值；与前文重复的内容仍保留。电话和邮箱具体值除外。
公示头信息5 个字段
- 登记号
- CTR20200160
- 试验状态
- 主动终止
- 申请人联系人
- 范丽雅
- 首次公示信息日期
- 2020-02-26
- 申请人名称
- 艾昆纬医药科技（上海）有限公司
试验基本信息11 个字段
- 登记号
- CTR20200160
- 药物名称
- DAS181
- 药物类型
- 生物制品
- 临床申请受理号
- 企业选择不公示
- 适应症
- 副流感病毒（PIV）
- 试验专业题目
- 一项旨在检查DAS181治疗免疫功能低下受试者下呼吸道副流感病毒感染的有效性和安全性的III期、随机化、安慰剂对照研究
- 试验通俗题目
- STOP PIV-免疫功能低下受试者中下呼吸道PIV感染DAS181 III期研究
- 试验方案编号
- DAS181-3-01，版本 3.0
- 方案最新版本号
- V4.1
- 版本日期
- 2019-11-11
- 方案是否为联合用药
- 企业选择不公示