在异基因干细胞移植后的急性髓系白血病（AML）患者中,评估 venetoclax 联合阿扎胞苷的安全性和疗效的随机、开放性、 3 期研究

1.在进行任何筛选或研究特定流程之前,受试者和/或其合法授权代表 (当地法规允许的情况下) 必须自愿签署经独立伦理委员会(IEC)/机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书(以及适用法规要求的未成年人同意书)并注明日期。
2.≥18 岁的成年男性或女性;仅对于第 2 部分,至少 12 岁的男性或女性。
3.受试者必须按照世界卫生组织 (WHO) 的标准 (2017) 诊断为 AML,计划进行异基因干细胞移植或在过去 60 天内接受过异基因SCT。所有类型和WHO分类的AML以及任何既往治疗线数均可以纳入。
4.既往接受过 venetoclax 治疗的受试者,只有在 venetoclax 治疗期间无疾病进展史的才能入组。
5.移植预处理之前骨髓中原始细胞百分比< 10%。
6.移植前的治疗方案必须如下:允许采用清髓性和降低强度的移植预处理或非清髓的方案。
7.移植物必须来自下列来源之一:骨髓或外周血干细胞或脐带血细胞, 无论匹配程度如何。
8.仅适用于第 1 部分剂量递增部分:有备用的移植物,一旦移植失败以确认备用(备注 a-d)。
· a.)备用移植物的采集/采购应遵循机构指南;
· b.)考虑到标准流程的差异,筛选访视时不需要采集备用移植物, 但是,研究者至少在筛选访视时必须能够确认并记录,在移植失败的情况下,基础设施及合适的供者或备用移植物可供使用。
· c.) 研究者必须能够确认并记录,当实际输注发生时, 从确认需要备用移植物起≤7 天内移植物可用。
· d.)备用移植物不需要必须来自原始供者。
9.体重 ≥ 40 kg。
10.在第 1 疗程第 1 天之前,实验室值符合以下标准:
· 在第 1 疗程第 1 天前 7 天内胆红素 ≤ 3×ULN*(*吉尔伯特综合征受试者的胆红素浓度可> 3 ×ULN, 需要研究者与艾伯维治疗领域医学总监[TA MD]讨论);
· 对于第 1 部分:ANC ≥ 1,500/μL,第 1 疗程第 1 天前一周内测量两次,并至少间隔 2天（约48 小时）。受试者在首次 ANC 计数前 7 天内未接受过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
· 对于第 2 部分:ANC ≥ 1,000/μL,第 1 疗程第 1 天前一周内或第1疗程第1天给药前测量两次,并至少间隔 2天（约48 小时）。受试者在首次 ANC 计数前 7 天内未接受过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
· 第 1 部分:血小板计数 ≥ 80,000/μL,第 1 疗程第 1 天前 1 周内测量两次,并至少间隔2天（约 48 小时）。在首次血小板计数前 7 天内,受试者未进行过支持治疗（如输血和/或生长因子）。
· 第 2 部分:血小板计数 ≥ 50,000/μL,治疗开始前 1 周内或第1疗程第1天给药前测量两次,并至少间隔2天（约 48 小时）。在首次血小板计数前 7 天内,受试者未进行过支持治疗（如输血和/或生长因子）。
· 足够的肾功能,如肌酐清除率 > 30 mL/min;按 Cockcroft Gault 公式计算或由 24 小时尿量测定。
11.愿意并能够遵守本方案要求的流程。
12.年龄≥17 岁的受试者必须 Karnofsky 体能量表 (KPS)评分> 50,12 - 16 岁的受试者必须Lansky Play 体能量表（LPPS）评分>40。
？ 第2部分：如果受试者在筛选时是 12 ~ 16 岁而在研究过程中年满 17 岁，则受试者将继续进行 LPPS 评估。
13.在第 1 疗程第 1 天之前的 7 天内外周血原始细胞计数为零。
14.移植后骨髓中恶性原始细胞百分比< 5%。
15.如果比原定日期推迟进行 SCT，则必须在登记访视后≤ 90 天之内进
行移植。
16.第 1 疗程第 1 天首剂研究药物给药必须发生在移植后 28 至 100 天内。在第一次符合血细胞计数恢复标准且先前至少 7 天内未接受支持治疗（例如：生长因子和/或血小板输注）的受试者可以进入筛选期。在进入筛选之后，受试者必须在没有接受支持治疗（7 天内输注血小板/G-CSF）的情况下，至少 2 次保持达到血细胞计数的阈值（间隔约 48 小时）。
17.对于所有具有生育能力的女性,要求筛选访视时的血清妊娠检查结果为阴性,第 1 疗程第 1 天前基线（给药前）时的尿液妊娠检测结果为阴性。
18.具有生育能力的女性受试者,从第 1 疗程第 1 天起直至 venetoclax 末次给药后至少 30 天和阿扎胞苷末次给药后至少 180 天(以较晚发生者为准)必须至少采用 1 种研究方案规定的节育方法。无生育能力的女性受试者不需要采用节育措施。
19.如果男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性行为,他必须同意从第 1 疗程第 1 天直到阿扎胞苷末次给药后至少 90 天天或根据当地药品说明书（以较长者为准）和 venetoclax 末次给药后至少 30 天内（无论何时进行阿扎胞苷或venetoclax 末次给药）实施方案规定的避孕措施。
20.那些没有性生活、没有考虑过性生活,以及在研究期间没有考虑过生育或捐精的男性,不需要为参与研究而实施避孕。
21.有生育能力的女性受试者,如果她们承诺采取第 5.2 节中列出的避孕措施,或是如果在本研究期间或 venetoclax 末次给药后至少 30 天和阿扎胞苷末次给药后至少180 天(以较晚发生者为准）未妊娠、未哺乳或未考虑妊娠,则符合条件。
22.治疗组和BSC 组在研究治疗期间均不能接受鞘内（IT）预防治疗。
23.如果在登记期间发生移植失败，并计划进行后续移植，则可再次同
意受试者参加研究。（备注a-b）：
？ C1D1必须发生在后续移植日期后28至100天内。
？ b）如果在登记期间再次同意后出现后续（第二次）移植失败，则不允许受试者入组研究。

1.受试者在移植后和第1 疗程第1 天前有已知证据提示白血病复发, 可包括免疫表型、细胞遗传学或分子学方法。
2. 有吸收不良综合征或其它妨碍经口途径给药的病症。
3. 在入组前 2 年内有任何其它恶性肿瘤病史,但以下情况除外:
· 经充分治疗的宫颈或乳腺原位癌;
· 皮肤基底细胞癌或皮肤局灶性鳞状细胞癌;
· 既往的恶性肿瘤局限并且经以治愈为目的的外科手术切除(或用其它方法治疗);
· 骨髓增生异常综合征(MDS)。
· 骨髓增殖性肿瘤（仅在转化为 AML 时才被允许，且因 AML 而进行骨髓移植）。
4. 存在可能影响研究依从性的精神疾病/社交情况。
5. 研究者认为会妨碍受试者参与本研究,或使受试者不适合接受研究药物的具有临床意义的病史或任何其它原因。
6. 有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染。 如果需要, 根据当地指南或机构标准,将在筛选时进行 HIV 检测。
7. 受试者有活动性乙型肝炎病毒（HBV）和/或高病毒滴度的丙型肝炎病毒（HCV）。非活动性 HBV 携带者和/或正在接受抗病毒药物（非
违禁药物）的低病毒滴度 HCV 受试者符合入组标准。低病毒性肝炎滴度者根据研究机构指南定义。
8. 有其它具有临床意义的未控制全身感染的证据。
9. 有髓外髓系恶性肿瘤的临床或实验室症状或体征。有中枢神经系统（CNS）受累史。
10. 对 venetoclax 和阿扎胞苷的活性成分或任何辅料存在已知的过敏反应。
11. 有已知的活动性严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染。如果受试者存在提示 SARS-CoV-2 感染的体征/症状，则 受试者的分子学（例如：PCR）检测结果必须为阴性。注：应该根据当地要求/建议进行 SARS-CoV-2 诊断检测。
？ 证实感染 SARS-CoV-2 的受试者必须为筛选失败，并且只有在符合以下 SARS-CoV-2 感染病毒清除标准之后才能重新筛选：
？ 无症状患者自第一次 COVID 检测阳性结果后至少 10 天，或者恢复（定义为在没有使用解热药物情况下发热消失且症状好转）后至少10 天。
？ 上述病毒清除标准中COVID-19 检测的频率和检测间隔时间可能会根据流行病学趋势、最新的传染性信息以及当地/机构的指南进行调整。
12. 在第 1 疗程第 1 天之前的 30 天内或 5 个药物半衰期（以较短者为准）内受试者不得使用研究性药物治疗，或者当前入组另一项临床研究或先前入组过本项研究。
13. 细胞色素 P450(CYP)3A 诱导剂及葡萄柚/葡萄柚产品:
· 受试者在第 1 疗程第 1 天前 至少7 天内不得接受已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。受试者不得患有需要中效 CYP3A 诱导剂长期治疗的任何已知疾病。
· 受试者在第 1 疗程第 1 天前 至少3 天不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙(包括含有塞维利亚橙子的果酱)或杨桃。
14. 受试者在第 1 疗程第 1 天前 4 周内不得接种任何活疫苗。受试者在整个研究参与期间不得预计需要接种活疫苗。如果符合以下 7 种情况中的任何一项,受试者不得预计需要接种活疫苗。
· 活动性 GvHD
· 淋巴细胞计数<1,500/μL
· 缓解时间不到 12 个月
· 肿瘤治疗末次给药后不到 3 个月
· 最近一次输注免疫球蛋白后不到 4 周
· 最近一次免疫抑制治疗后不到 4 周
15. 根据NCCN 2016 标准（附录F）具有良好细胞遗传学风险且在移植前达到首次完全缓解的受试者不适合入组本研究。