评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期黑色素瘤的研究

1.患有组织学或细胞学确认的黑色素瘤。注：粘膜黑色素瘤受试者不得超过所有研究受试者的20％。
2.根据American Joint Committee on Cancer第8版指南，患有无法切除的III期或IV期黑色素瘤，且不适合进行局部治疗
3.除以下情况外，未经治疗的晚期或转移性疾病：a. BRAF V600突变阳性黑色素瘤可能接受标准靶向治疗，作为晚期或转移性疾病的一线治疗（例如，BRAF/MEK抑制剂，单独或联合治疗）；对于没有BRAF V600突变但接受过BRAF或BRAF/MEKi治疗的受试者，在与医学监查员讨论后，有资格参与本研究。注：如果既往晚期或转移性疾病的一线靶向治疗在随机分组前至少4周已完成，并且所有相关的AEs均已恢复到基线值或保持稳定（毒性作用恢复至1级或更低[脱发以及2度的神经毒性除外]），则允许既往一线靶向治疗。b. 既往进行过靶向治疗或免疫治疗（例如抗CTLA-4、抗PD-1治疗或干扰素）作为辅助治疗或新辅助治疗。其中免疫治疗期间或治疗终止后6个月内未发生复发时才允许。不允许其他任何既往辅助或新辅助治疗。注：不允许既往使用抗CTLA-4联合抗PD-1治疗作为辅助治疗或新辅助治疗。
4.在筛选期间记录BRAF V600突变状态或同意进行BRAF V600突变检测（BRAF突变阳性黑色素瘤以及BRAF野生型或未知的受试者符合入组条件）
5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1
6.通过CT或MRI检查发现至少存在一个可测量病灶（由当地研究中心研究者根据RECIST 1.1标准/影像学评估来确定）。随机分组前，中心影像检查供应商（CIV）将对可测量疾病进行确证。对于本研究方案的目的，皮肤病变和其它浅表病灶不被视为可测量病灶，但可被视为非靶病灶。皮肤病变的照片不需要提交给CIV。a.如果受试者只有1个可测量病灶（根据RECIST 1.1），则应从非靶病灶或存档组织获得活检标本。b.位于既往放疗部位的病灶不应被视为可测量病灶，除非有证据显示放疗完成后病灶增大。c.如果CIV认为受试者没有可测量疾病，他们将不被允许参加研究
7.提供肿瘤活检。a.受试者必须在筛选过程中提交肿瘤样本，以便在中心病理实验室评估肿瘤组织是否充足；在随机化前不需要中心确认肿瘤组织存在。未提交肿瘤组织样本的受试者将不会被随机入组。可能无法从孤立的靶病灶获得肿瘤活检。b.优先选用新近取得的组织（从组织活检至研究入组这段时间内，未接受治疗[局部或全身]的组织）。注意：如果无法提供无局部或全身治疗的组织，则可接受存档样本。如果受试者接受BRAF+/-MEK靶向治疗，可以在BRAF+/-MEK靶向治疗之前采集存档样本
8.最近治疗的毒性作用已缓解至1级或以下（脱发除外）。如果受试者接受了重大外科手术或>30 Gy 的放射治疗，则他们必须从这些干预措施的毒性和/或并发症中恢复
9.受试者是男性或女性和受试者在签署知情同意书时至少年满18岁
10.如果同意在干预期间及仑伐替尼/安慰剂末次给药后至少 7天内遵循以下标准，则男性受试者有资格参与研究。请注意，仑伐替尼/安慰剂停药后7天，如果受试者仅接受帕博利珠单抗治疗，男性则无需采取避孕措施：
a. 将禁欲作为其首选和通常的生活方式（长期和持久的禁欲）并同意保持禁欲
或者
b. 除非确认为无精症（输精管结扎或继发于医学原因[附件5] ），否则必须同意使用避孕措施，详情如下： - 与目前尚未怀孕的WOCBP定义的育龄期女性进行性生活时，必须使用安全套避孕，并且其伴侣应使用额外的避孕措施。注释：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意禁欲或者使用安全套进行避孕。-男性使用的避孕措施应与参加临床研究的避孕措施的当地法规相符。如果在任何研究干预的当地说明书中，避孕要求比上述要求更为严格，则应遵循当地说明书的要求
11.女性受试者如果不在妊娠期（附件5），不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究： a.不是附件5定义的育龄妇女（WOCBP） 或者
b. 是育龄期女性，使用高效避孕措施（年失败率<1%），对使用者依赖性低，或将禁欲作为首选和日常的生活方式（长期禁欲），具体参见附件5所述。避孕应持续至停用帕博利珠单抗后至少120天或仑伐替尼/安慰剂后30天（以后发生者为准）。研究者应评估避孕措施失败的可能性（依从性差）与研究治疗首次给药的关系。
c. WOCBP必须在研究治疗首次给药前24小时内进行高灵敏度的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿液或血清试验），并且结果应为阴性。
d. 如果尿液试验不能确认为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性，则必须排除受试者。
e. 研究治疗期间和之后的妊娠试验要求见附录2。
f. 研究者负责审查病史、月经史和最近的性生活，以降低将未检测到的早孕女性纳入试验的风险。
12.受试者（或其法定代理人）提供了本研究的有记录的知情同意
13.有或无使用抗高血压药物都能充分控制血压，定义为血压≤150/90 mmHg，随机前1周内的抗高血压药物没有变化。
14.依照研究方案表1中的定义证明有充分的器官功能。标本必须在启动研究干预前7天内采集

1.在研究干预首次给药前7天内被诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过每日10 mg泼尼松当量）或任何其它形式的免疫抑制治疗
2. 已知有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括具有治愈可能性的早期肿瘤（原位癌或深度<1 mm且无淋巴结转移的I期非溃疡性原发性黑色素瘤）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已经接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌
3. 已知存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。对于既往接受过治疗的CNS脑转移受试者，如果受试者的病情稳定（在研究干预首次给药前至少4周未见影像学进展证据，并且任何神经症状均已恢复至基线水平），重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转移病灶增大的证据，且在研究干预首次给药前至少14天不需要类固醇治疗，则可以参与试验.注：如果脑部病灶≤3个，且最长直径均<1 cm，那么无症状、既往未经治疗的脑转移患者也可以参与。不需要通过重复影像检查来确认这些病灶的稳定性。将对所有受试者进行基线MRI脑部扫描。仅当MRI禁忌时才应使用脑部CT扫描。
4. 患有眼部黑色素瘤
5. 已知对活性物质或其任何辅料过敏，包括既往对另一种mAb治疗产生的临床显著超敏反应。有关辅料列表，请参见相应的研究者手册
6. 具有在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗
7. 存在需要系统性治疗的活动性感染
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2 抗体）史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求
9. 已知的乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]反应性）或丙型肝炎（检测到HCV RNA [定性]）的病史或阳性。不需要开展乙型肝炎或丙型肝炎检测，除非当地卫生机构强制要求
10. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病的病史，或者目前患有肺炎/间质性肺病
11. 具有活动性结核（结核杆菌）病史
12. 胃肠道吸收不良或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的情况
13. 研究干预首次给药前3周内进行过重大手术。注：必须对大手术后伤口是否充分愈合进行临床评估，不管距离入选资格评估时间多久。
14. 预先存在≥ 3级胃肠道或非胃肠道瘘
15. 有包围或侵入大血管或肿瘤内空洞形成的影像学证据。注：由于与仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑与主要血管的接近程度
16. 在研究干预首次给药前3周内出现活动性咯血（至少0.5茶匙鲜红色血）
17. 在首剂研究治疗前 12 个月内有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定有关的心律失常
注：允许医学可控的心律失常
18. 尿蛋白≥1g/24 小时
注：尿液试纸检测（或尿液分析）测得蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的受试者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿
19. QTcF间期延长> 480 ms。注：如果在有起搏器的情况下，QTcF延长至> 480 ms，请联系申办方以确定是否符合资格
20. 通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图确定左心室射血分数（LVEF）低于机构（或当地实验室）正常范围
21. 既往接受过除入选标准＃3所述的靶向治疗以外的全身性治疗不可切除或转移性黑色素瘤
22. 已经接受了既往辅助治疗。注意：如入选标准3中所述，可以允许靶向治疗、抗-CTLA-4或抗-PD-1治疗
23. 既往接受过mAb治疗、化疗，或在研究药物给药前4周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过研究性药物或器械治疗，或既往治疗干预引起的不良事件未恢复（≤1级或等于基线值）。该规则的例外情况是使用狄诺塞麦，但未被排除。注：出现脱发和≤ 2级神经病变的受试者是例外，可以入选研究
24. 第1周期第1天前2周内接受了放疗。受试者的所有放射相关毒性必须均已恢复，不需要皮质类固醇治疗，也没有放射性肺炎
25. 在研究干预首次给药前30天内接受过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist&reg;）为减毒活疫苗，因此不允许使用
26. 当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在试验干预首次给药前4周内使用过试验用器械。注：已经进入试验性用药研究随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后
27. 有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大获益
28. 接受过同种异体组织/实体器官移植的受试者
29. 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史