克耐替尼治疗晚期非小细胞肺癌IIa期临床研究

1.年龄 ≥18 周岁，性别不限。
2.经组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC（包括L858R 和/或 Exon19Del突变阳性）患者。EGFR 的突变状态由当地或中心实验室，利用经过监管机构批准的认证方法，对肿瘤组织或血浆进行检测而得出。
3.受试者应存在以下情况： a. （队列1）接受任何一种一代或二代EGFR抑制剂治疗后进展（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）。b. （队列2）接受任何一种三代EGFR抑制剂治疗后进展（奥希替尼等），之前接受过或未接受过任何一种一代或二代EGFR抑制剂治疗。
4.经EGFR抑制剂治疗后周身病灶未进展，但经磁共振成像(MRI)证实发生脑转移或脑转移病灶进展。1) 对于 CNS 病灶可测量的患者，必须至少有一处 CNS 病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，MRI 影像下最长径≥10mm，适合重复准确测量，不要求具有可测量的颅外病灶；2) 对于 CNS 病灶不可测量的患者，必须至少有一处颅外病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，MRI影像下最长径≥10mm，（对淋巴结的短径要求≥15mm），适合重复准确测量。
5.经研究者判断，预期无需对所有病灶进行最终手术切除或放射治疗。
6.在研究药物治疗前至少二周内病情稳定，无需任何皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。
7.ECOG体能状况评分（见附录2）为0~1分，入组前2周内没有恶化。
8.预期生存时间 >3 个月。
9.有充分的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能： 骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L； 肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者TBIL≤3.0×ULN，ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN）； 肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或者肌酐清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算，见附录3）； 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
10.有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后90天内不能进行精子捐献。
11.所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。

1.入组前4周内接受过化疗、免疫治疗等系统性抗肿瘤治疗；入组前药物的5个半衰期内接受过EGFR-TKI；入组前2周内或药物的5个半衰期内接受过口服氟尿嘧啶类和其他小分子靶向药物（以时间长的为准）；入组前2周内接受过以缓解症状为目的的针对非靶病灶的姑息性放疗、以肿瘤为适应症的中药（包括中成药）
2. 进行过全脑放疗。
3. 仅存在脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）。
4. 既往发生与肿瘤无关的颅内出血
5. 入组前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤。注：显著外伤是指美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）第5.0版（v5.0）“创伤、中毒和操作并发症”条目下各子类的严重程度≥3级。
6. 不能停止继续使用对细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4有强抑制或强诱导的药物或食物，入组前7天内使用过对细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4有强抑制或强诱导的药物或食物。
7. 筛选时，既往任何治疗的不良反应尚未恢复到NCI CTCAEv5.0严重程度评价≤1级（脱发除外）
8. 无法口服药物，有严重（NCI CTCAE v5.0严重程度评价≥3级）的慢性胃肠功能紊乱，存在吸收障碍综合征或其他任何对胃肠道吸收有影响的状况。
9. 既往或目前患间质性肺病、需要激素治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎，基线时CT扫描发现存在特发性肺纤维化；未经控制的大量胸腔积液或心包积液；活动性肺结核。
10. 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。
11. 筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、梅毒、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】。 注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA＜1000cop/mL，且ALT/AST≤2.0×ULN的受试者可以入组。HCV感染是指HCV-Ab阳性。
12. 患有严重【美国纽约心脏病学会（NYHA）心脏功能分级为III级或IV级】的心血管疾病史，包括但不限于需要临床干预的室性心律失常、未控制的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；入组前6个月内有不稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他Ⅲ级及以上心血管事件；有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选时QTc间期女性>470ms、男性>450ms；筛选时心脏超声显示左室射血分数（LVEF）<50%。
13. 有其它严重（NCI CTCAEv5.0严重程度评价≥3级）的系统性疾病史，经研究者判断不适合参加临床试验。
14. 入组前4周或距上一次使用试验药物5个半衰期内（以时间较长者为准）参与过其他干预性临床试验。
15. 已知有酒精或药物依赖。
16. 既往有明确的神经或精神障碍病史（包括癫痫或痴呆）、目前患有精神障碍类疾病、或研究者判断依从性差不适合参加研究。
17. 5年内患有其他原发性恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）。
18. 已知对试验药物的活性成分或辅料过敏。
19. 妊娠期或哺乳期女性。