TQB3558片治疗晚期恶性实体瘤I期临床研究

1.经病理和/或细胞学明确诊断的晚期恶性实体肿瘤受试者，缺乏常规的有效治疗方法或常规方法治疗后失败或复发；
2.Ia期、Ib期队列一和队列二受试者的年龄≥18周岁；Ib期队列三受试者的年龄为14-18周岁，且体表面积需≥1㎡。；ECOG体力状况：0~1分；预计生存期超过3个月；
3.存在RECIST 1.1标准定义的可测量病灶；
4.Ⅰa期优先纳入含NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合的受试者；Ⅰb期受试者必须携带NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合且不含NTRK基因点突变；
5.主要器官功能正常；
6.需采取有效方法避孕；
7.对于原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤、脑转移或其他中枢神经系统转移瘤的受试者必须符合以下标准（仅Ib期适用）：
a) 针对已接受过包括放疗和/或化疗的治疗的胶质母细胞瘤：要求放疗与首次接受研究药物治疗至少间隔12周；且根据 RANO 的定义，磁共振成像（MRI）中有至少一个可测量的病灶，并能够在层厚为5 mm的≥2张轴位片上显影，且相互垂直的长径均＞10 mm。
b) 原发CNS肿瘤、脑转移或其他中枢神经系统转移瘤患者的影像学检查须在入组前28天内进行，若接受糖皮质激素治疗，则要求进行影像学评估前至少5天使用稳定剂量的糖皮质激素。
c) 无症状的脑转移或其他中枢神经系统转移或原发性中枢神经系统恶性肿瘤，以及已知存在有症状的或需治疗的脑转移或其他中枢神经系统转移或原发性中枢神经系统恶性肿瘤满足下述情况允许入组：
·临床治疗后保持稳定（4周内无新发或扩大的脑转移或脑水肿的证据），且首次接受研究药物前7天内无需使用糖皮质激素以控制神经系统症状的原发性中枢神经系统恶性肿瘤（胶质母细胞瘤除外）或脑转移或其他CNS转移瘤允许入组；
·通过治疗后保持稳定（无临床症状恶化）的胶质母细胞瘤允许入组。
8.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。

1.既往接受过下列任何一项治疗：
a) 既往接受TRK抑制剂治疗（仅Ⅰb期适用该条）；
b) 首次给药前4周内患者曾在前一治疗方案中接受过30%以上骨髓放疗或者开展过大面积照射（允许接受全脑放疗、骨的姑息性放疗或浅表病灶的姑息性放疗，且接受研究药物首次给药前 14 天已经结束）、细胞毒性化疗药物、靶向治疗、免疫治疗或其他抗癌药物（注：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间短者为准）；
c) 接受其他试验性药物或类似物距离接受研究药物首次给药前的时间未超过该药的5个半衰期或14天（以时间短者为准）。在首次给药前14天内使用过以抗肿瘤为适应症的中药及中药制剂、具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂；
d) 既往接受过创伤性脑损伤（TBI）的干细胞输注（除外无移植物抗宿主病活性的证据，移植或干细胞输注后必须至少经过56天）。
2. 在受试者首次用药日前4周内：参与过任何其他临床试验，或使用过其他抗癌药物，或接受过重大外科手术；
3. 在受试者首次用药日前7天内接受过局部放射性治疗；在受试者首次用药日前4周内接受过骨髓放疗（面积>30%），或扩野放疗；
4. 过去2年曾患其他恶性肿瘤，已治愈的或局部可治愈癌症除外，例如皮肤基底癌或鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、子宫颈癌或乳腺原位癌；
5. 已知脊髓压迫、癌性脑膜炎；已知或新发中枢系统肿瘤或有中枢神经系统转移的受试者症状控制稳定小于4周；
6. 既往存在间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺病史，或临床上有活动间质性肺病迹象严重的活动性感染；
7. 不能控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水；
8. 明显的心血管疾病，例如美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为2级及以上的心力衰竭、既往3个月内的心肌梗死、不稳定的心律失常（包括QTC间期≥480 ms）或不稳定的心绞痛；
9. 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；
10. 无法控制的细菌、真菌、病毒感染；
11. 经一种药物治疗仍无法控制的高血压（收缩压≥ 140 mmHg，舒张压≥ 90 mmHg）；
12. 糖尿病受试者血糖控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L）；
13. 乙肝病毒复制活跃（DNA＞500 cps/mL或正常值上限），或有活动性肝炎；
14. 既往具有影响药物代谢的慢性或严重肝病史（仅Ia期适用该条）；
15. 首次用药前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复的毒性（不包括脱发）；
16. 存在未愈合的伤口、溃疡或骨折；
17. 具有影响口服药物吸收的多种因素（例如无法吞咽、慢性腹泻、难以控制的恶心呕吐、胃肠道切除或手术史）；
18. 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；
19. 正在使用CYP3A抑制剂或诱导剂或未超过5个药物半衰期者；
20. 处于哺乳期；
21. 根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全或影响受试者完成研究的伴随疾病者。