阿帕替尼联合依托泊苷胶囊复发性卵巢癌的Ⅱ期临床研究

1.患者自愿加入本研究，签署知情同意书；
2.年龄≥18周岁的女性患者；
3.经病理学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；
4.减瘤术后接受过含铂方案治疗，且含铂方案治疗期间疾病复发/进展或自含铂治疗（至少4周期）至疾病复发/进展时间<6个月（184个公历日）。 复发进展定义（满足以下任一条件）：有明确记录的影像学进展 ；CA125持续升高（1周后确认）且伴临床症状或体格检查提示疾病进展
5.至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1要求，该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10 mm或肿大淋巴结短径≥15 mm；既往接受过放疗或局部治疗的病灶，根据RECIST v1.1明确进展后可作为靶病灶）；
6.能正常吞咽药片；
7.ECOG评分：0～2
8.预期生存期≥12周
9.重要器官的功能符合下列要求（随机前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗的药物）：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥90×109/L；血红蛋白≥90 g/L；血清白蛋白≥30 g/L；胆红素≤1.5×ULN； ALT和AST ≤3×ULN；如有肝转移，则ALT和AST<5 ×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN；
10.非手术绝育或育龄期女性患者，需要在签署知情同意书后、研究治疗期间和研究治疗期结束后8周内采用一种经医学认可的避孕措施；非手术绝育的育龄期女性患者在研究随机前的72 h内血HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期。

1.既往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌及乳腺原位癌除外；
2. 受试者有未经治疗的中枢神经系统转移， —既往接受过系统性、根治性脑或脑膜转移治疗（放疗或手术），如影像学证实稳定已维持至少1个月，且已停止全身性激素治疗（剂量>10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）大于2周、无临床症状的患者可以纳入；
3. 有临床症状的胸腔积液、心包积液或腹水，需要穿刺、引流者或随机前1个月内接受过引流者，仅影像学显示少量积液但不伴有临床症状者除外；
4. 既往发生过胃肠道穿孔、腹腔脓肿或近期（随机前3个月以内）发生过肠梗阻或影像学、临床症状提示伴有肠梗阻者；
5. 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg）；
6. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）纽约心脏协会（NYHA）2级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内发生过心肌梗死（4）房颤；有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预（5）PR间期>250 ms或QTc > 470 ms；
7. 凝血功能异常（INR > 2.0或凝血酶原时间（PT）> 16 s），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗（允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；
8. 随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡或患有脉管炎等，基线期若大便潜血阳性，可复查，复查后若仍为阳性，结合临床判断，必要时进行胃镜检查；
9. 随机前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等，浅静脉血栓经研究者判定后可以入组；
10. 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少等）；
11. 伴有活动性溃疡、未愈合创口或伴有骨折；
12. 尿常规提示尿蛋白≥ ++并经证实24小时尿蛋白量>1.0 g；
13. 先前接受放疗、化疗或分子靶向治疗，在治疗完成后（末次用药）、研究随机前不足4周者（口服分子靶向药不足5个药物半衰期者）；先前治疗引起的不良事件（脱发除外）未恢复至≤1度者（CTCAE V5.0）；
14. 患者有活动性感染、随机前7天内有不明原因发热≥38.5℃、或基线期白细胞计数>15×109/L；
15. 患者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；
16. 活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/mL；丙肝参考：HCV抗体阳性且HCV病毒拷贝数>正常值上限）；
17. 已发生骨转移的患者，随机前4周内接受过的姑息性放疗区域>5%骨髓区域；
18. 患者随机前2周内仍在使用CYP3A或P-gp诱导剂，或随机前1周内仍在使用CYP3A或P-gp抑制剂；
19. 随机前2周仍在使用影响胃酸分泌的药物；
20. 患者既往曾接受过阿帕替尼或其他小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗；
21. 患者接受过依托泊苷治疗；
22. 已知对任何研究药物或辅料过敏者；
23. 嗜烟酒者（每周饮用14个单位的酒精：1单位=啤酒285 mL，或烈酒25 mL，或葡萄酒100 mL；每日吸烟≥5支）并且在试验期间不能禁烟和禁酒者；
24. 在随机前48小时内及试验期间摄取葡萄柚或含葡萄柚的产品、含咖啡因，黄嘌呤或酒精的食物或饮料；剧烈运动，或有其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者；
25. 经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全。