QL1604联合安可达对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的II/III期研究

1.通过研究者或其授权代表的解释说明，受试者已经了解了本研 究的性质和目的，以及研究程序，并且受试者已经签署书面知情同意书。
2.年龄≥18 岁，男女均可。
3.经细胞学、组织学或临床诊断（依据原发性肝癌诊疗规范2019 年版试行版）确诊的肝细胞癌（经细胞学或组织学确诊的肝细胞癌患者 推荐提供≥10 片病理切片进行PD-L1 等分析）。
4.ECOG 体力状态评分0-1 分。
5.巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期）B 期或C 期，且不适合 手术局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展。
6.Child-Pugh 肝功能分级：A 级与较好的B 级（≤7 分）。
7.既往未接受过针对肝细胞癌的系统抗肿瘤治疗（对于接受过具 有明确抗肝癌作用的中药/中成药，但是累积使用时间不超过30 天的不 作为系统性抗肿瘤治疗；术后辅助化疗结束6 个月以上者可纳入）
8.预计生存时间≥12 周。
9.主要器官功能基本正常，符合方案规定（获得实验室检查前14 天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、生血小板药、 白蛋白等）。a. 血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板 （PLT）≥75×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；b. 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤2×ULN; 血清丙氨酸氨基转 移酶（ALT）≤5×ULN; 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN；血清白蛋白≥28g/L；碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN；c. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（用Cockcroft- Gault 公式计算）≥50ml/min；d. 尿常规：尿蛋白＜2+；基线尿常规检查显示尿蛋白≥2+者，应 进行24h 尿蛋白定量，≤1g 者可以纳入；e. 凝血功能：国际标准化比率（INR）＜2.3 或凝血酶原时间（PT） 延长＜4s。
10.有生育能力的女性受试者在首次使用研究药物前的 7 天内进行 血清或尿妊娠试验，结果必须为阴性；哺乳期女性必须同意在首次使用 研究药物前停止哺乳，并保证研究期间停止哺乳。在研究期间以及研究 治疗结束后6 个月内，有生育能力的男性及女性应同意使用有效的避孕 方法。

1.研究者认为可能会对受试者的安全、获取知情同意或遵守研究 程序产生影响的已经存在的、严重和/或不稳定的各种身体状况、精神异 常或其他问题。
2. 既往经组织学或细胞学确诊的肝胆管癌、肉瘤样HCC、混合细 胞癌及纤维板层细胞癌。
3. 5 年内或同时患有除肝细胞癌之外的其他活动性恶性肿瘤，对于 转移或死亡风险较低的恶性肿瘤如根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、 经过根治切除的原位癌等可以纳入。
4. 具有肝性脑病或具有肝移植病史，或拟进行肝移植者。
5. 需要治疗性穿刺引流的腹水、胸腔积液、心包积液。
6. 研究治疗前 6 个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出 血倾向。
7. 研究治疗前 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉 曲张出血。首次给药前3 个月内已知的内镜检查存在重度静脉曲张。有 门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾肿大），经研究评价出血风险 高。
8. 研究治疗前 6 个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿。
9. 研究治疗前 3 个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要 输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗的情况。
10. 已知存在遗传性或获得性出血（如凝血功能障碍）或血栓倾向。
11. 研究给药前 6 个月内曾患有肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床症 状或体征。初诊时如有不完全梗阻/梗阻综合征/梗阻症状体征的受试者 接受治疗且症状已消退，经研究者评估可以入组。
12. 不可控制的高血压，即经药物降压治疗无法获得良好控制，收缩 压≥140mmHg 或舒张压≥90mmHg；既往高血压危象病史或高血压脑病 病史。
13. 严重、未愈合或裂开的伤口及活动期溃疡或未经治疗的骨折；
14. 研究治疗前 4 周内接受过大手术（如开腹、开胸、开颅手术）或 预期在研究治疗期间进行大手术治疗者。研究给药前7 天内接受过组织 穿刺活检或其他外科小手术者（静脉穿刺置管除外）
15. 不能吞咽药片，吸收不良综合征或任何影响胃肠吸收的情况。
16. 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II — IV 级）或 LVEF 左心射血分数＜50%、症状性或控制不佳的心律失常、先天性QT 综合征病史或筛查时校正的QTc ＞ 470ms（女性）或＞ 450ms（男 性）。
17. 既往和目前患有间质性肺炎或间质性肺病，或既往有需要激素 治疗的间质性肺炎或间质性肺病病史者，或其他可能干扰免疫相关肺毒 性判断和处理的肺纤维化、机化性肺炎、尘肺、药物相关性肺炎、特发 性肺炎或肺功能严重受损。
18. 活动性结核：正在接受抗结核治疗或者首次给药前 1 年内接受 过抗结核治疗者。
19. 活动期或临床控制不住的严重感染，首次研究给药前4 周内有 重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗 者；研究给药前2 周内口服或静脉使用抗生素者。
20. 研究给药前 2 年内存在、需全身系统治疗的活动性自身免疫性 疾病（包括但不限于自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、肾炎、 血管炎等）。允许使用替代治疗且稳定的受试者纳入，如甲状腺素、胰岛 素等。
21. 研究给药前 4 周内使用过免疫抑制剂，允许局部吸入或局部使 用糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（例如：相当于等量泼尼松10mg/天），允许因哮喘、COPD 等呼吸困难临时使用糖皮质激素。需 要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘不允许纳入。
22. 研究给药前 4 周内或计划研究期间及研究结束后3 个月内接受 减毒活疫苗。
23. 已知对任何 PD-1 类抗体、VEGF 类抗体或其他单克隆抗体产生 过严重过敏反应。
24. 研究治疗给药前 2 周内接受过利福平、贯叶金丝桃、苯妥因、卡 马西平、苯巴比妥等CYP 诱导剂。
25. 研究治疗开始前 4 周内接受过其他试验药物治疗。
26. 因为其他原因预期不能完成本研究，或研究者认为不应纳入者， 如酗酒、药物滥用、其他严重疾病需合并治疗，严重实验室检查异常， 家庭或社会因素影响受试者安全或可能导致中途退出等。