吉西他滨加顺铂+M7824作为胆管癌一线治疗的研究

1.受试者在签署知情同意书时至少年满18岁（日本和中国台湾地区，≥ 20岁或法律认为已成年的年龄）。在日本，如果受试者年龄<20岁但≥18岁，那么，除了受试者的知情同意书，还需要父母或监护人的知情同意书，受试者才可以参加研究。
2.受试者为组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性BTC，包括肝内CCA、肝外CCA、胆囊癌和壶腹部癌。将收集壶腹癌的组织学起源（肠道、胰胆管或其他）。应排除吉西他滨或顺铂治疗不被视为标准治疗的组织学亚型（例如，肉瘤样肿瘤或HCC混合型）。
3.局部晚期或转移性BTC以前未曾接受化疗、免疫治疗和放射介入治疗（经动脉内化疗栓塞、经动脉内栓塞、经动脉内输注）。在新辅助或辅助治疗结束至少6个月后疾病复发的受试者可以参加研究。
4.研究性干预首次给药前，提供肿瘤组织（原发性或转移性）（新鲜或保存的活检标本）。必须提供肿瘤组织，安全性导入部分除外。不接受刷片细胞学和细胞块。肿瘤组织（新鲜或保存）必须适合用于生物标志物评估（见实验室手册）。
5.至少具有一个根据RECIST 1.1判断为可测量的病灶。安全性导入阶段的受试者不要求基线时有可测量病变。
6.进入研究时和给药前第1周第1天，ECOG PS为0或1。
7.研究者判断预期寿命≥12周。
8.进入研究时和给药前第1周第1天具有充分的造血功能，定义为根据白细胞计数≥ 2.0 x 10^9 /L 和中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 10^9 /L, 淋巴细胞计数≥ 0.5 x 10^9 /L, 血小板计数 ≥ 100 x 10^9 /L, 血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。
● 既往曾输血的受试者如果进入研究时的Hgb稳定 ≥9 g/dL，则可以参加研究。
9.具有足够的肝功能，即总胆红素水平≤ 1.5 ×正常值上限（ULN），谷草转氨酶水平 ≤ 3.0 × ULN，谷丙转氨酶水平 ≤3.0 × ULN 。对于肝脏受累的受试者，可以接受谷草转氨酶≤ 5.0 x ULN和谷丙转氨酶 ≤ 5.0 x ULN。
10.具有足够的肾功能，定义为，根据Cockcroft-Gault公式或采用24小时尿液收集样本的CrCl检测估算得出肌酐清除率（CrCl）≥ 50 mL/ min。
● CrCl （mL/min） = （140-年龄） x 体重 （kg） / （72 x 血清肌酐 [Crjaffe]）
● 如果是女性则x 0.85。
● 如果通过酶法检测肌酐，需加0.2，采用以下公式：Crjaffe = 0.2 + Crenzyme.
11.白蛋白≥ 2.8 g/dL。
12.足够的凝血功能，即，凝血酶原时间或国际标准化比率≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。
13.根据相应的使用指南，乙肝病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）阳性受试者在进入研究时必须接受治疗并服用稳定剂量的抗病毒药物（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许使用阿德福韦或干扰素），并对其进行有计划的监测和管理，包括基线HBV DNA含量。根据已获准的抗病毒药物的合适使用指南，接受活性丙肝病毒（HCV）治疗的受试者在进入研究时必须使用稳定的药物剂量，并对其进行有计划的监测和管理。
14.男性或女性：
● 男性受试者
干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内（35天，相当于清除任何研究干预所需的时间即5个终末半衰期，加上90天即精子生长周期），同意以下各项：
● 避免捐献精子，且，
● 避免任何导致射精的活动，或
● 使用男用避孕套：
● 当与目前未妊娠的育龄妇女发生性关系时，应建议她采用一种高效的避孕方法，即年失败率 <1% 的避孕方法，详见附录 3，因为避孕套可能会破裂或泄漏。
● 从事任何会导致射精的活动时。
● 女性受试者
非妊娠期或哺乳期，并且至少符合以下条件之一：
● 不是育龄期女性
或
● 如果是育龄期女性，则在以下时间段采用用高效避孕方法（即年失败率 < 1%），最好采用依赖性较低的避孕方法，详见附录 3 ：
● 如果使用激素避孕法，则在第一次研究干预前：
● 已完成至少一次为期 4 周的口服避孕药周期，并且已经或开始月经期
或
● 已使用长效避孕药或延长周期口服避孕药至少 28 天，并使用高灵敏度分析记录妊娠试验阴性。
● 在干预期间
● 研究干预期后（即，研究干预末次给药后）至少65天（清除任何研究干预所需的时间（例如，5个终末半衰期加30天即一个月经周期），以及吉西他滨和顺铂的相应标签所示（产品特征摘要[SmPC]）。受试者必须同意以下内容：
● 从开始给药直至研究干预停止后2个月内，育龄妇女应避免捐献卵子。
● 研究者评价避孕方法的效果，与研究干预第一次给药的关系。
● 研究治疗第一次给药前24小时内的血清或高敏感性尿液妊娠试验（根据当地法规的要求）结果阴性。如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。
● 研究治疗期间和之后的妊娠试验要求见第8.2.3节。
● 研究者审核病史、月经史和最近的性行为，以降低纳入早期未被发现妊娠的女性的风险。
15.能够按附录2研究管理所述提供签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。

1.既往和/或间发性癌症。已治愈且超过3年没有复发的癌症或已经治愈性治疗的早期癌症除外，包括但不限于原位宫颈癌，浅表性、非侵袭性膀胱癌，基底细胞癌，原位鳞状细胞癌，或局限于粘膜层且已内镜下切除的胃肠道肿瘤。
2. 与恶性肿瘤无关的快速临床恶化，研究者认为在研究入组和第1周第1天给药前可能导致受试者无法耐受治疗或研究操作。
3. 排除症状性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。有已治疗的CNS转移（手术治疗或放疗）病史的受试者不符合标准，除非据判断在治疗后已完全恢复。
4. 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如，角膜移植，头发移植）除外。
5. 重大急性或慢性感染，其中包括：
● 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得性免疫缺陷综合征检测阳性史（在筛选时无需检测）。在筛选期，如果研究者强烈怀疑无已知病史的受试者存在 HIV 感染，但受试者拒绝检测，应与医学监查员讨论以评估该受试者是否符合条件。（注：HIV 检测并非入选研究的强制性标准；但如果在筛选期间或参与研究过程中的任何时间点进行，则研究中心必须根据本地标准指南，获得受试者对 HIV 检测的知情同意。）
● 活动性结核（有临床症状，活动性结核的体格检查发现或放射影像学发现）。
● 未控制的胆道感染。胆道梗阻应通过支架置入术或经皮穿肝胆管引流术（PTBD）解除。有胆管梗阻的受试者应进行充分的胆管引流，入组时和第1周期第1天，在未接受抗生素治疗的情况下没有持续感染的证据。
● 筛选期间需要全身治疗的活动性细菌感染、真菌感染或病毒感染（乙肝和丙肝除外）。
6. 接受免疫刺激性药物的过程中可能恶化的活动性自体免疫疾病：
● 患有不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的受试者符合入选条件。
● 对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的受试者，如果类固醇给药只是出于激素替代目的，且给药剂量较低，则符合入选标准（≤ 10 mg 泼尼松或等效剂量药物/天）。
● 通过已知全身性暴露水平极低（局部、鼻内、眼内或吸入）的途径应用甾体类激素可被接受。
7. 间质性肺病的病史或目前合并间质性肺病。
8. 已知对bintrafusp alfa或其制品有过敏反应史，或已知对单克隆抗体有严重过敏反应 [ ≥ 3级美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版]，任何过敏性休克史，或近期（5个月内）未控制的哮喘病史。
9. 临床明显心血管/脑血管疾病如下：脑血管意外/卒中（入组前<6个月内），心肌梗死（入组前<6个月内），不稳定性心绞痛，充血性心衰（纽约心脏协会分级≥ II级），或严重心律失常。
10. 其他重度、急性或慢性医学状况，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎或精神疾病，包括近期（过去1年内）或活跃的自杀意念或行为。有出血倾向病史或近期有大出血事件，研究者认为研究干预有高风险的受试者也被排除。
11. 在随机分组前 30 天内，因慢性阻塞性肺病加重或其他呼吸系统疾病而需要住院治疗或无法进行研究治疗。
12. 肝移植候选者以及在医学可接受的时期内能够接受移植的受试者。
13. 合用不允许使用的药物。随机前>6个月已完成既往辅助治疗的受试者符合标准。
14. 不允许既往使用过作用于T细胞共调节蛋白（免疫检查点）的任何抗体/药物，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，或抗-4-1BB 抗体，包括这些药物的局部用药。
15. 既往使用过作用于TGFβ/TGFβ受体的任何抗体/药物。
16. 过去28天内接受过除局灶性姑息性骨放疗外的放疗。
17. 研究干预开始前的7天内，免疫抑制剂的全身治疗；或在研究干预开始前的28天内，使用任何研究性药物。
18. 研究干预给药前4周内使用活疫苗。
19. 同时参加任何干预性临床研究。
20. 研究者认为受试者无法耐受CT或核磁共振成像（MRI），和/或对造影剂过敏。
21. 研究干预开始前28天内的大手术（不包括既往的诊断性活检以及为了解除胆管梗阻而进行的支架放置/PTBD）。
22. 妊娠或哺乳期。
23. 已知酒精或药物滥用。
24. 受试者无民事行为能力或为限制行为能力。