吉非替尼对甲磺酸阿帕替尼药物相互作用研究

1.年龄为18～75岁；
2.ECOG全身状态（performance status，PS）0～1级；
3.经病理学确诊的ⅢB（不适合放疗的）-Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌（根据AJCC第八版分期）；
4.根据任何经过验证的方法，患者的原发性非小细胞肺癌出现EGFR活化突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变）且该突变检测必须在入选研究前，在新诊断为ⅢB-Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌的患者进行；
5.根据任何经过验证的方法，患者的原发性非小细胞肺癌出现EGFR活化突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变）且该突变检测必须在入选研究前，在新诊断为ⅢB-Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌的患者进行；
6.既往未接受化疗或其他靶向治疗； 注：新辅助治疗阶段采用的治疗不计入治疗方案；辅助治疗结束后6个月内复发的，辅助治疗部分定义为一线治疗，不能入组本研究；超过6个月复发的，辅助治疗方案不计入治疗方案；
7.以前接受过放疗的患者可以入组，但是放疗区域必须<25%骨髓区域(Cristy和Eckerman，1987)，而且未采用过全骨盆或胸部照射；研究入组时既往放疗必须已结束至少4周，且先前放疗产生的急性毒性反应必须已经恢复；
8.主要器官功能良好，即符合下列标准： 1） 血常规检查标准需符合： a) ANC≥1.5×109/L b) PLT≥100×109/L c) Hb≥90g/L (14天内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正)； 2） 生化检查需符合以下标准： a) TBIL<1.5×ULN b) ALT和AST<1.5×ULN；c) Cr≤1.5×ULN；
9.育龄女性必须已经采取可靠的避孕措施且在入组前7天内进行妊娠试验（血清），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周内采用适当的方法避孕。对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周内采用适当的方法避孕或已手术绝育；
10.受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1.对研究药物或辅料过敏者；
2. 鳞癌（包括腺鳞癌、未分化癌）；小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合的肺癌）；
3. 有症状的脑转移（入组前21天已完成治疗且症状稳定的脑转移患者可以入组，但需经颅脑MRI、CT或静脉造影评价确认为无脑出血症状）；
4. 影像学（CT或MRI）显示肿瘤病灶距大血管≤5 mm、或存在侵入局部大血管的中心型肿瘤；或显示存在明显肺部空洞性或坏死性肿瘤；
5. 患有高血压，且经2种降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg）的患者；
6. 已知的ALK融合基因或T790M突变阳性的患者（如果检测过则需要提供报告，如果未检测过不予强制要求检测）；
7. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心力衰竭，（2）不稳定型心绞痛，（3）1年内发生过心肌梗死，（4）房颤，有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预，（5）PR间期>250 ms或QTc>470 ms；
8. 有肺间质疾病史或同时患有肺间质疾病的患者；
9. 凝血功能异常（INR＞1.5或凝血酶原时间（PT）＞ULN+4秒或 APTT>1.5×ULN），具有出血倾向或正在接受溶栓抗凝治疗；
10. 随机前每日咯血量达两茶匙或以上；
11. 随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血++及以上，或患有脉管炎等；
12. 随机前12个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
13. 已知存在的遗传性或获得出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少，脾功能亢进等）；
14. 随机前4周内接受过重大外科手术，或伴有活动性溃疡、未愈合创口、或伴有骨折；
15. 具有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等；
16. 随机前6个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；
17. 尿常规提示尿蛋白≥++，并经证实24 h尿蛋白量≥1.0 g；
18. 有临床症状、需要对症处理的浆膜腔积液（包括胸水、腹水、心包积液）； 注：无病症的浆膜腔积液可以入组，有症状的浆膜腔积液经过积极对症处理（不能使用抗癌药物进行浆膜积液的处理），经研究者判断可以入组的患者，允许入组；
19. 活动性感染，且需要抗微生物治疗的（例如需采用抗菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物治疗的）；
20. 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍的；
21. 筛选前四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验的；
22. 既往（5年内）或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和浅表性膀胱癌除外；
23. 随机前14天接受过对胃酸分泌和代谢酶CYP3A及CYP2D6有影响的药物（参考附录3）治疗的患者；
24. 怀孕或哺乳期女性，有生育能力且不愿或无法采取有效的避孕措施者；
25. 合并病毒感染（抗-HCV、抗-HIV阳性、HBsAg阳性）或合并梅毒感染；
26. 嗜烟酒者（每周饮用14个单位的酒精：1单位=啤酒285 mL，或烈酒25 mL，或葡萄酒100 mL；每日吸烟≥5支)并且在试验期间不能禁烟和禁酒者；
27. 在服用研究药物前48h内摄取了葡萄柚或含葡萄柚的产品、含咖啡因，黄嘌呤或酒精的食物或饮料；剧烈运动，或有其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者；
28. 研究者判断其他可能影响临床研究进行及研究结果判定的情况。