TST001注射液I/IIa期临床研究

1.自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序；
2.男性或女性，签署知情同意书时年龄≥18岁；
3.第一部分，单药剂量递增和剂量扩展阶段：
a) 单药剂量递增研究：目前没有标准治疗方案，或对标准治疗不耐受的受试者。
b) 单药剂量扩展研究：入组经中心实验室确认，肿瘤组织CLDN18.2阳性（定义为中心实验室IHC检测≥40%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色≥2+，下同）的受试者。扩展组可能包括以下3组：
A组：目前没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的胃/胃食管结合部腺癌；
B 组：目前没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的胰腺导管腺癌；
E组：没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的局部晚期不可切除或转移性的除胃/胃食管结合部腺癌、胰腺导管腺癌外的其他实体瘤（限于胆道肿瘤，肺腺癌，结直肠癌）
4.第二部分，联合方案的剂量递增和剂量扩展阶段:
a）联合用药剂量递增研究（剂量递增部分）：
C组/G组：既往未接受过全身性化疗的HER2/neu阴性[定义为：IHC（0或1+）或FISH阴性（HER2：CEP17比值＜2，平均HER2拷贝数/细胞<4）；FISH可被当地可接受的ISH方法替代（如DISH）。下同。]或未知的胃/胃食管结合部腺癌。在研究治疗首次给药前至少6个月已完成新辅助或辅助治疗的受试者可入组。
D组：既往曾至少接受过一线全身性治疗失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌受试者；
F组：既往未接受过全身性化疗的胆道肿瘤。在研究治疗首次给药前至少6个月已完成新辅助或辅助治疗的受试者可入组。
H组：既往曾至少接受过二线全身性治疗失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌受试者；
b）联合用药剂量扩展研究（剂量扩展部分）：
（方案4.2版本之前）入组经中心实验室确认，肿瘤组织CLDN18.2阳性的以下受试者：
C组/G组：既往未接受过全身性化疗的HER2阴性或未知的胃/胃食管结合部腺癌。在研究治疗首次给药前至少6个月已完成新辅助或辅助治疗的受试者可入组。
D组：既往曾至少接受过一线全身性治疗失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌受试者；
F组：既往未接受过全身性化疗的胆道肿瘤。在研究治疗首次给药前至少6个月已完成新辅助化疗或辅助化疗受试者可入组。
H组：既往曾至少接受过二线全身性治疗方案失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌受试者；
从方案4.2版本起，联合方案的受试者入组不再要求必须获得CLDN18.2表达阳性结果，但入组受试者须提供足够的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织标本蜡块或至少10张连续的白片）以进行回顾性CLDN18.2和PD-L1检测。如果病人的标本数量不足10张，但不少于7张，且满足其它入排标准的要求，获得申办方医学监察员批准方可入组）。
5.ECOG体能状态评分0-1
6.预期生存≥3个月；
7.筛选期实验室检查需满足以下全部标准：
a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
b) 白细胞绝对计数（WBC）≥2.5×109/L；
c) 血小板≥100×109/L；
d) 血红蛋白≥9g/dL；
e) 国际标准化比率（INR）≤1.5倍正常值上限(ULN）/或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN（未使用抗凝剂者）；
f) INR≤2.5倍ULN/或APTT≤2.5倍ULN（使用抗凝剂者）；
g) 总胆红素≤1.5倍ULN（Gilbert综合征患者血清总胆红≤3.0mg/dL） ；
h) AST和ALT≤2.5倍ULN（肝癌或肝转移受试者≤5倍ULN）； G、H组ALT/AST ≤ 3倍ULN（无论是否肝转移）；
i) 白蛋白≥30g/L；
j) 血清肌酐≤1.5倍ULN，或肌酐清除率≥60ml/min(采用Cock-croft-Gault公式计算肌酐清除率)；
8.（男性和育龄期女性应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药（除纳武利尤单抗）后至少120天内，且育龄期女性应同意从签署知情同意书开始直至最后一剂纳武利尤单抗给药后5个月内采取有效的避孕措施（见附件3.避孕）；育龄期女性受试者首次用药前72小时内血β-HCG检测须阴性
9.（仅适用于剂量扩展阶段）须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量的病灶
10.在研究过程中，根据当时已有的临床和临床前研究数据，可能增加针对其它实体瘤的新的治疗组； (入组条件待定)

1.1) 计划入组到联合CAPOX组、CAPOX + nivolumab（C、G组）的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌受试者、联合GP组（F组）的局部晚期不可切除或转移性胆道肿瘤既往已接受了全身性抗肿瘤药物治疗；G组患者曾接受了PD1/PD-L1/CTLA4抗体治疗。受试者在研究治疗首次给药前至少6个月前已接受并完成新辅助或辅助为目的的治疗，则可以接受；计划入组到联合紫杉醇组（D组）的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌受试者既往接受过紫杉类药物治疗
2. 首次研究用药前4周内曾进行过放疗（4周内接受过针对骨转移的局部放疗，并且放疗相关AE恢复到≤1级的受试者可入组）；
3. 首次研究用药前4周或5个半衰期内（以时间较短者为准）曾接受过其他抗肿瘤治疗药物系统性治疗的受试者；使用治疗骨转移相关事件的药物 （如唑来膦酸等）不影响入组；
4. 首次研究用药前8周内曾接受过重大手术（不包括穿刺活检），或预期在本研究期间需要进行重大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况的受试者；
5. 曾接受过靶向CLDN18.2治疗（包括CLDN18.2单抗，ADC，双抗，CART）；
6. 受试者有既往严重过敏反应或对TST001的已知组分或其它单克隆抗体（包括人源化或嵌合抗体）不耐受。
7. 受试者已知对研究治疗的任何成分有立即或延迟的超敏反应、不耐受或禁忌。
8. 受试者既往对CAPOX（C、G组）或PD-1抗体（G、H组）的任何成分或紫杉类药物（仅D组）或GP的任何组分（仅F组）有严重过敏或不耐受；
9. 存在脑或软脑膜转移症状的受试者；
存在下列情况的中枢神经系统（CNS）转移的受试者可考虑入组：
未经治疗但无症状的，或治疗后有影像学证明无进展状态持续至少8周，且至少8周内无需激素或抗癫痫治疗的脑转移受试者；
10. 存在需要局部治疗或者反复引流的、研究者判断控制不良的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等）的受试者；
11. （仅适用于剂量扩展阶段）3年内同时罹患其他恶性肿瘤，除外经充分治疗的宫颈原位癌、局限性皮肤鳞癌、基底细胞癌，无需治疗的前列腺癌（经或者未经切除）、乳腺原位导管腺癌或≤T1的尿路上皮癌；）
12. 首次研究用药前，既往治疗的不良反应未能恢复至CTCAEv5.0级评分≤1级（不包括脱发及贫血）。若该不良反应无临床影响，是否能入组，由申办者和研究者讨论后决定。
13. 首次用药前14天内因为治疗贫血或血小板降低接受过生长因子、输血或其他血液制品；
14. 首次研究用药前6个月内曾出现过有重要临床意义的心脑血管疾病，包括：
i. 心肌梗塞、
ii. 不稳定型心绞痛、
iii. 脑血管意外或
iv. 其他急性或不可控制的心脏病；
？ 有临床意义的室性心律失常病史（如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速）；
？ 纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；
？ QTc (ms) ≥470 (女性)或≥450 (男性)或先天性长QT综合征病史或家族史（Naring A，2012[23]）；
？ 需要抗心律失常药物治疗的心律失常（在研究药物首次给药之前> 1个月患有心率可控制的房颤的受试者有入组资格）；
15. 受试者已知有二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症（注意：应根据当地要求进行DPD缺乏症筛查。）(仅在接受CAPOX的受试者筛选)；
16. 最近出现胃肠道出血的受试者，定义为在过去3个月内有呕血，便血或黑便的病史，且没有经内镜或结肠镜证实已恢复的证据；
17. 有证据表明有胃出血或胃穿孔风险的受试者，根据研究者的判断将排除受试者的参与；
18. 存在幽门梗阻或持续反复呕吐（定义为24小时呕吐≥3次）
19. 研究开始前4周内出现活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射性结肠炎和缺血性结肠炎
20. 溃疡性结肠炎或克罗恩病病史
21. 存在不可控制的腹泻；
22. 受试者已知患有> 1级的外周感觉神经病变，除非深部肌腱反射缺失是唯一的神经异常；
23. 存在有活动性感染，用药前2周内需要静脉使用抗生素系统性治疗；
24. 有HIV感染史或HIV病毒检测阳性；
25. 已知的丙型肝炎或慢性活动性乙型肝炎病史的受试者，
除外：
？ HBV病毒携带者，或经药物治疗后稳定的乙肝受试者（HBV-DNA滴度不得高于1000拷贝[cps]/mL或200 IU/mL）当前未接受抗病毒治疗的患者需与申办者医学监查讨论后有可能入组，入组后需根据相关指南全程接受抗病毒治疗
？ 经药物治疗后稳定的丙肝受试者（HCV-RNA检测阴性）；
26. 罹患活动性自身免疫疾病，在过去2年内需要系统性免疫抑制治疗的受试者(允许入组患有1型糖尿病（TD1M）、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退或不需要系统性治疗的皮肤疾病的受试者）；
27. 试验药物首次给药前≤14天需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效药物）或其它免疫抑制药物进行系统性治疗的任何疾病，以下情况除外：
？ 肾上腺替代类固醇（泼尼松或等效药物剂量≤10 mg/天）
？ 全身吸收程度低的外用、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇
？ 预防性短期（≤7天）皮质类固醇用药（如预防造影剂过敏）或将其用于治疗非自身免疫性疾病（如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）；
28. 研究者判断患者不适合接受PD-1抗体治疗的情况，包括但不限于间质性肺病或非感染性肺炎病史，不可控制的肺部疾病，如肺纤维化、活动性肺炎等（G、H组）；
29. 首次研究用药前4周内接种过活疫苗；
30. 处于怀孕期或哺乳期；
31. 受试者的其他任何状况（例如，心理、地理或医学状况）不允许其遵守研究和随访程序。或经研究者判断，该受试者不适合入选本研究的其他情况。