HS-10352在晚期乳腺癌患者中的I期临床研究

1.递增期和扩展期的主知情阶段：
年龄为18周岁及以上，75周岁以下（18≤年龄＜75）
2.剂量递增期：组织学或细胞学确诊的经标准治疗无效或无法获得或不能耐受标准治疗的HR+HER2-的晚期乳腺癌患者
剂量扩展期：组织学或细胞学确诊的HR+HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者。HR+HER2-须由来源于晚期乳腺癌的组织或细胞确认。针对晚期乳腺癌，患者须满足以下所有条件：
a. 接受过≥2线内分泌治疗后出现疾病进展；
b. 接受过≥1线的化疗出现疾病进展或不耐受；
c. 接受CDK4/6抑制剂治疗出现疾病进展或不耐受（推荐），或因不可及未接受过CDK4/6抑制剂治疗。
所有患者必须有最后一次治疗时疾病进展的影像学依据（如适用）。关于内分泌治疗要求的≥2线包含以下情况，患者在新辅助/辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗结束后＜12个月复发将被视为一个治疗线。
3.根据RECIST1.1，患者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）
4.剂量递增期：需提供患者的肿瘤组织标本（推荐新近的肿瘤活检组织；如不可及，既往存档的肿瘤组织可接受）用于检测PIK3CA状态（中心试验室检测，入组前无需获知检测结果）。
剂量扩展期：需提供肿瘤组织标本和新鲜的血液样本。推荐最近一次疾病进展后采集的肿瘤活检组织；如不可及，可接受3年内获取的肿瘤组织标本；肿瘤组织推荐来自疾病的转移部位。肿瘤组织经中心实验室检测确认PIK3CA突变阳性方可入组。血液样本在中心实验室进行二代测序（NGS）检测，入组前不需要获知结果。
5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）0～1分并且在之前2周没有恶化
6.预计生存期≥3个月
7.育龄期女性患者从签署知情同意起到末次使用研究治疗后3个月愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳；男性患者从签署知情同意起到末次使用研究治疗后3个月愿意使用屏障避孕（即避孕套）
8.女性患者在首次给药前3天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
a. 绝经后定义为年龄大于50岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月。
b. 年龄小于50岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后。
c. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外
9.自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书
10.扩展期的预知情阶段：
1.年龄为18周岁及以上，75周岁以下（18≤年龄＜75）
11.2. 组织学或细胞学确诊的HR+HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者。HR+HER2-须由来源于晚期乳腺癌的组织或细胞确认。针对晚期乳腺癌，患者须满足以下所有条件：
a. 接受过≥2线内分泌治疗后出现疾病进展；
b. 接受过≥1线的化疗出现疾病进展或不耐受；
c. 接受CDK4/6抑制剂治疗出现疾病进展或不耐受（推荐），或因不可及未接受过CDK4/6抑制剂治疗。
所有患者必须有最后一次治疗时疾病进展的影像学依据（如适用）。关于内分泌治疗要求的≥2线包含以下情况，患者在新辅助/辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗结束后＜12个月复发将被视为一个治疗线。
12.3. 根据RECIST 1.1，患者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的，或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）。
13.4. 需提供肿瘤组织标本（推荐最近一次疾病进展后采集的肿瘤活检组织；如不可及，可接受3年内获取的肿瘤组织样本；肿瘤组织推荐来自疾病的转移部位），经中心实验室检测确认PIK3CA突变阳性。
14.5. 育龄期女性患者从签署预知情同意书到筛选失败期间或从签署预知情同意书到末次使用研究治疗后3个月愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳；男性患者从签署预知情同意书到筛选失败期间或从签署预知情同意书到末次使用研究治疗后3个月愿意使用屏障避孕（即避孕套）。
15.6. 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。

1.递增期和扩展期的主知情阶段：
接受过或正在进行以下治疗：
a. 既往使用过或正在使用PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗。
b. 研究治疗首次给药前21天内接受过细胞毒性化疗药物或试验性药物；在首次给药前14天内接受过其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等）或以抗肿瘤为适应症的中药治疗（药物名单详见附录E）或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
c. 研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究药物首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射（骨髓的计算面积见附件I），或接受过大面积放疗。
d. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后稳定2周及以上的患者可以入组）；存在心包积液（稳定2周及以上的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用（如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少5个药物半衰期或21天（以短者计）才可入组。
e. 研究治疗首次给药前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等）。外科大手术定义参照附录H的2018年11月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术。
f. 脊髓压迫或脑转移（除非无症状、病情稳定4周以上且在研究治疗开始之前至少4周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；筛选前的末次治疗中因脑转移疾病进展且未经处理的患者；存在脑膜转移或脑干转移。
g. 研究药物首次给药前7天内，使用过CYP3A4和/或CYP2C8的强抑制剂、强诱导剂或为CYP3A4和/或CYP2C8敏感底物的治疗窗窄的药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录E）。
h. 正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录E）
2. 存在既往抗肿瘤治疗遗留的≥2级的毒性（按不良事件常用术语标准CTCAE 5.0版），脱发和遗留的神经毒性除外
3. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a. 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；
b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。
4. 骨髓储备、肝肾器官功能不足，达到以下实验室数值（实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：
a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L；
b. 血小板计数＜90×109/L；
c. 血红蛋白＜90g/L；
d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的Gilbert综合症（肺结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素＞3×ULN；
e. 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶＞2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶＞5.0×ULN；
f. 肌酐＞1.5×ULN；或根据附录F的Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率＜50mL/min；
g. 国际标准化比（INR）＞1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN；
h. 血清白蛋白（ALB）＜28 g/L；
i. 尿常规检测结果显示尿蛋白≥2+；如进一步有24小时尿蛋白检测结果且蛋白含量<1g，则允许入组；
j. 其他实验室检查指标：按CTCAE 5.0版，有临床意义的级别≥2级的基础异常（非肿瘤引起）。
5. 符合以下任一心脏标准：
a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF）平均值> 470 msec，Fridericia公式见附录G。
b. 静息ECG提示存在各种有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、2-3度房室传导阻滞和PR间期> 250 msec等）。
c. 存在任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并用药。
d. 左室射血分数（LVEF）≤40%。
e. 入组前3个月内新发的心肌梗死或不稳定心绞痛。
6. 存在糖尿病表现（正在接受治疗、或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L等）、或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；既往有原发性糖尿病病史，或妊娠期糖尿病病史，或类固醇诱导糖尿病病史或其他继发性糖尿病病史。上述糖代谢相关指标要求的空腹需满足检查前至少空腹8h
7. 患有急性或慢性胰腺炎
8. 临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等
9. 有任何严重或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血压（高血压心血管风险水平分层为高危及以上的患者；既往有高血压危象、高血压脑病病史的患者；入组前2周内曾因血压控制不良调整降压药治疗的患者；筛选期血压≥160/100mmHg的患者）或活动性易出血体质等，这些疾病使患者不适合参加试验或者会影响患者对方案的依从性；或存在已获知活动性传染病（如乙型肝炎、丙型肝炎、结核、梅毒或人类免疫缺陷病毒HIV感染）
10. 存在导致较高医学风险和/或影响生存期的异常，如肿瘤类白血病反应、恶液质表现等
11. 在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血（包括除丙种球蛋白外的所有血制品）治疗的事件
12. 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或肝硬化
13. 目前使用类固醇治疗并连续超过30天，或需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者，或有免疫缺陷病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史
14. 需要治疗的活动性感染或首次给药前一周内使用过全身性抗感染药物
15. 既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况
16. 妊娠期或哺乳期女性患者
17. 有软脑膜疾病史者；有明显症状的活动性炎性或感染性眼部异常者；需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者
18. 既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史；或基线有急性发作或进行性的，且研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素
19. 对HS-10352的任何活性或非活性成分或对与HS-10352化学结构类似或HS-10352同类别的药物有过敏反应史
20. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病或状况
21. 经研究者判断患者可能对研究的程序、限制和要求的依从性不佳等而不适合入组
22. 剂量扩展期的预知情阶段的标准：
1. 接受过或正在进行以下治疗：
a. 既往使用过或正在使用PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗。
b. 脊髓压迫或脑转移（除非无症状、病情稳定4周以上且预期在研究治疗开始之前至少4周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；签署预知情前的末次治疗中或治疗后出现脑转移疾病进展且未经处理的患者；存在脑膜转移或脑干转移。
23. 2. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a. 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；
b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。
24. 3.存在糖尿病表现（正在接受治疗、或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L等）、或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；既往有原发性糖尿病病史，或妊娠期糖尿病病史，或类固醇诱导糖尿病病史或其他继发性糖尿病病史。上述糖代谢相关指标要求的空腹需满足检查前至少空腹8h。
25. 4.患有急性或慢性胰腺炎。
26. 5. 临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
27. 6. 有任何严重或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血压（高血压心血管风险水平分层为高危及以上的患者；既往有高血压危象、高血压脑病病史的患者）或活动性易出血体质等，这些疾病使患者不适合参加试验或者会影响患者对方案的依从性；或存在已获知活动性传染病（如乙型肝炎、丙型肝炎、结核、梅毒或人类免疫缺陷病毒HIV感染）。
28. 7.存在导致较高医学风险和/或影响生存期的异常，如肿瘤类白血病反应、恶液质表现等。
29. 8. 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或肝硬化。
30. 9. 需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者，或有免疫缺陷病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
31. 10. 既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况。
32. 11.妊娠期或哺乳期女性患者。
33. 12.有软脑膜疾病史者；有明显症状的活动性炎性或感染性眼部异常者；需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者。
34. 13.既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史；或基线有急性发作或进行性的，且研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素。
35. 14.对HS-10352的任何活性或非活性成分或对与HS-10352化学结构类似或HS-10352同类别的药物有过敏反应史。
36. 15. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病或状况。
37. 16.经研究者判断患者可能对研究的程序、限制和要求的依从性不佳等而不适合入组。