评价HL-085胶囊治疗NRAS突变的晚期黑色素瘤患者的II期临床研究

1.18周岁以上（含）男性或女性患者；
2.无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者；
3.基线时能够提供基因检测为NRAS突变的基因检测报告；
4.在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）；
5.ECOG评分为0-1分；
6.预期生存期大于3个月；
7.研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
8.能够口服药物；
9.开始给药前7天内进行的超声心动图确定：左心室射血分数（LVEF）≥50%；
10.开始给药前7天内进行的实验室检查确定：
● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；
● 血小板计数≥实验室正常值范围下限；
● 血红蛋白≥90 g/L；
● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟；
● AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以＞2.5×ULN，且在之前的14天内未接受过医学支持疗法；
● 总胆红素≤2.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤5×ULN）；
● 白蛋白≥30 g/L；
● 肌酸激酶（CK）≤1× ULN。
11.能够理解并自愿签署书面知情同意书；
12.受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
13.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1 版）有可做为靶病灶评估的病灶；

1.有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
2. 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者；
3. 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；
4. 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史；
5. 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状；
6. 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心律不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞；
7. 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
8. 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
9. 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病；
10. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA阳性；
11. 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
12. 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者；
13. 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
14. 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
15. 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
16. 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者；
17. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9、CYP2C8、CYP3A4的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者（附录3）；
18. 研究者认为可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。