在高危非肌层浸润性膀胱癌受试者中联合使用 PF-06801591 与卡介苗 (BCG) 的 III 期研究

1.受试者在签署知情同意时必须 ≥18 岁（日本的受试者必须 ≥20 岁）。
2.组织学确诊膀胱尿路上皮高危非肌层浸润性移行细胞癌 (TCC)（允许移行/非移行细胞组织学混合的肿瘤，但 TCC 必须是主要组织学分类），定义为以下任何情况：
a.T1 肿瘤；
b.高级别 Ta 肿瘤；
c.原位癌 (CIS)；
3.完全切除所有 Ta/T1 乳头状病变（包括伴有 CIS 的受试者）且最近一次阳性结果的TURBT 发生在受试者随机前 12 周内（对于队列 A）或发生在受试者开始研究治疗干预前 12 周内（队列 B1 和 B2）。根据当前当地适用的指南（即美国泌尿科学会、欧洲泌尿科学会），如果有指征，必须进行第二次 TURBT。
4.有最近一次 TURBT 获得的肿瘤组织可用于评估 PD-L1 表达。如果按照当前适用的本地指南进行第二次 TURBT，则用来支持研究入选资格的主要诊断的 TURBT 程序的肿瘤组织，应该是用于 PD-L1 表达测试的肿瘤组织。
5.ECOG 体力状态 (PS) ≤2。
6.足够的骨髓功能（在研究随机前 14 天内没有使用造血生长因子或输血支持），包括：
a.中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3 或 ≥1.5×109/L；
b.血小板 ≥100,000/mm3 或 100×109/L；
c.血红蛋白 ≥9 g/dL (≥5.6 mmol/L)。
7.足够的肾功能，定义为根据 Cockcroft Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥30 mL/min，或根据用于分析肌酐清除率的 24 小时尿液采集，或根据当地机构标准方法。
8.足够的肝功能，包括：
a.总血清胆红素 ≤1.5×正常范围上限 (ULN)。有 Gilbert 综合征的受试者应该总血清胆红素 <3×ULN；
b.天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST 和 ALT）≤2.5×ULN。
9.愿意并能够遵循安排的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
10.男性或女性
参与临床研究的男性或女性使用的避孕方法应符合当地法规要求
男性受试者：
若男性受试者同意在治疗干预期及研究治疗末次给药后至少 6 个月内满足下述要求，则可参与研究：不进行捐精
和以下任意一项：
将克制与异性或同性性交作为其首选和惯常生活方式（长期持续禁欲），并同意保持禁欲
或
1.必须同意采用下述避孕/屏障措施
2.同意在与当前未怀孕的有生育潜能的女性性交时使用男性避孕套，还应该告知女性伴侣采取高效避孕方法的益处，因为避孕套可能破裂或渗漏。
女性受试者：
如果女性受试者未处于妊娠期或哺乳期，且至少满足以下一种情况，则可参与研究：
不是有生育潜能的女性 (WOCBP)，定义参见附录 10.4。
或
1.WOCBP 必须在干预期和研究治疗末次给药后至少 6 个月内采取附录 10.4 所述的高效（失败率 <1%）、使用者依赖性低的避孕方法。研究者应在研究治疗首次给药时评价避孕措施的有效性。
2.在第一次研究治疗给药前 24 小时内，WOCBP 的高灵敏（至少 25 IU/Ml）妊娠试验（根据当地法规要求为尿液或血清）结果必须显示阴性。
3.如果尿液试验无法证实阴性（如结果不确定），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须排除受试者。
4.关于研究治疗期和之后妊娠试验的额外要求参见附录 10.2。
5.研究者负责审查病例、月经史和近期性活动活跃性，从而降低有早期无法检测妊娠女性的入选风险。
11.能够签署知情同意，包括遵循知情同意书 (ICD) 和本方案列出的要求和限制。
12.经组织学确诊患有 BCG 无应答高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮来源的 TCC，定义为符合以下任何一项：（仅限 BCG 无应答队列 B1 和 B2）
a)队列 B1：在完成充分 BCG 治疗后的 12 个月内，出现单纯 CIS 持续或复发，或同时伴有 Ta/T1 疾病复发。在注册入组前必须由 BICR 确认疾病分期和等级；
b)队列 B2：在完成充分 BCG 治疗后 6 个月内高级别 Ta/T1 疾病复发；
c)队列 B2：在完成充分（6 次剂量至少完成 5 次）BCG 诱导疗程后，首次评估时被判定为 T1 高级别疾病。
13.已接受充分 BCG 治疗，定义为符合以下至少一项：（仅限 BCG 无应答队列 B1 和 B2）
a)完成 6 次初始诱导疗程剂量中的至少5 次以及 3 次维持治疗剂量中的至少 2 次；
b)完成 6 次初始诱导疗程剂量中的至少5 次以及 6 次再诱导疗程剂量中的至少 2 次。
注：“a”和“b”所述的 2 个疗程给药应在 12 个月期限内（即在第一个疗程开始后 12 个月内开始第二个疗程）。
注：额外的 BCG 给药次数或疗程超过“a”和“b”所述的至少 5 + 2 次，是允许的，并且允许超出 12 个月期限。
注：根据 NCCN 和 AUA 治疗指南，在 BCG 短缺的情况下，维持疗程的 BCG 给药可以是 1/2 或 1/3 剂量。
注：既往 BCG 疗程必须仅包含以下一种或多种菌株：TICE、RIVM、TOKYO172、IMURON-VAC 或 Verity BCG (BCG-1)、D2PB302、Danish（SSI）。
14.已拒绝根治性膀胱切除术或不符合其条件。（仅限 BCG 无应答队列 B1 和 B2）

1.有肌层浸润性、局部晚期或转移性尿路上皮癌或并发膀胱外、非肌层浸润性尿路上皮 TCC 的证据。对于队列 B1，在注册前必须通过 BICR 确认不存在肌层浸润性和膀胱外疾病。
2. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性或既往自身免疫性疾病。患有不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、银屑病或甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进疾病的受试者有资格参加研究。
3. 队列 A 受试者在随机之前 2 周内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 2 周内出现重度活动性感染，包括需要口服或经静脉抗生素进行全身治疗的肺结核。接受预防性抗生素（例如，用于预防泌尿道感染）的患者有资格参加研究。
4. 队列 A 受试者在随机之前 5 年内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 5 年内患有其他恶性肿瘤，但以下情况除外：经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌；乳腺或宫颈原位癌；接受监测且无任何治疗干预（例如手术、放疗或去势）计划的低级别（Gleason 评分 ≤6）前列腺癌；以及研究者在与申办方讨论后认为转移的可能性极低的其他并发恶性肿瘤。
5. 有临床意义的多发性或重度药物过敏、局部用糖皮质激素不耐受、或治疗后的严重超敏反应（包括但不限于重型多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA] 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。
6. 研究者评估认为当前存在不稳定的肝胆疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。注：如果受试者满足其他的入选标准，则可以接受稳定的慢性肝病（包括 Gilbert’s 综合征、无症状的胆结石、慢性稳定的乙型或丙型肝炎，例如，在筛选时，或在随机之前 3 个月内 [队列 A] 和开始研究治疗干预之前 3 个月内 [队列 B1 和 B2] 存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或丙型肝炎抗体检测结果为阳性）。
7. 随机前 2 年内膀胱内 BCG 治疗。允许既往膀胱灌注化疗治疗 NMIBC。
8. 既往抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 抗体免疫治疗。
9. 既往免疫刺激剂治疗，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-15、干扰素 (INF)-γ。
10. 既往膀胱放射治疗.
11. 队列 A 受试者在随机之前 4 周内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 4 周内接受包括研究药物在内的全身抗癌治疗。
12. 队列 A 受试者在随机之前 4 周内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 4 周内禁止接种减毒活疫苗，但允许接种灭活疫苗。
13. 研究药物给药前 14 天内需要全身性皮质类固醇（相当于每天 >10 mg 泼尼松）或其他免疫抑制药物治疗的病症。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入性或局部用类固醇和肾上腺替代剂量为相当于每天 >10 mg 泼尼松。
14. 队列 A 受试者在随机之前 4 周内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 4 周内参加其他涉及研究性药物的研究。
15. 队列 A：已知或记录存在辅助膀胱内 BCG 治疗的绝对和/或相对禁忌症：
a. 既往曾出现 BCG 败血症或全身感染（包括当前的泌尿道感染）
b. 完全膀胱性尿失禁，定义为 24 小时内尿垫用量超过 6 片
c. 对既往 BCG 灌注产生不良反应并导致治疗中断或无法进行再治疗。
16. 有临床意义的（即活动性）心血管疾病，包括：脑血管意外/卒中（队列 A 受试者在随机之前 <6 个月或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 <6 个月出现）；心肌梗死（队列 A 受试者在随机之前 <6 个月或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 <6 个月出现）；不稳定型心绞痛；充血性心脏衰竭（≥ 纽约心脏病协会心功能分级 II 级）；或需要药物治疗的严重心脏心律失常（不受控制，有临床意义）。
17. 男性受试者按心率校正的 Q-T 间期 (QTc) >450 msec，或女性受试者 QTc >470 msec，或有右束支阻滞的受试者 QTc >480 msec
18. 队列 A 受试者在随机之前 2 周内或队列 B1 和 B2 受试者在开始研究治疗干预之前 2 周内接受过大手术。
19. 既往器官移植或同种异体干细胞移植。
20. 已知以下病史：免疫介导性结肠炎、炎性肠病、非感染性肺炎或肺纤维化。
21. 患者因为 >4 周前接受的癌症治疗出现 AE，没有恢复至 CTCAE 级别 ≤1（脱发和研究者判断不构成安全性风险的 AE 除外）。
22. 对抗体或输注的治疗性蛋白不耐受或存在重度（级别 ≥3）过敏或速发过敏反应的患者。
23. 妊娠期女性患者；哺乳期女性患者；有生育潜能但不愿意或不能在整个研究期间及最后一次使用 PF-06801591 后至少 6 个月内（仅 A 组和 B 组）使用本研究方案规定的高效避孕方法的男性和女性患者。
24. 重度急性或慢性医疗或精神病状况，包括最近（过去一年）或活跃的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类患者不适合进入本研究。
25. 患者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。
26. 队列 B1 和 B2：之前参加队列 A。