FCN-159片在1型神经纤维瘤病患者中的I/II期临床试验

1.队列1：≥18岁且≤70岁的成人患者；队列2：≥2岁且＜18岁的儿童患者且能够吞咽整片药物或可以依据方案要求进行溶解后给药。
2.患者必须诊断为有NF1相关的丛状神经纤维瘤（PN）并且依据研究者判断需要全身治疗的有症状的患者。PN定义为沿神经生长，可累及到多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊髓PN累及两个或以上的节段，节段之间有连接或沿神经外侧延伸。1型神经纤维瘤病（NF1）的诊断符合以下2项诊断标准中的至少1项：1)基因检查确认：即在经过CLIA认证的实验室（等同的）检测NF1胚系突变阳性。注：NF1胚系突变阳性需经FCN-159-002中心实验室确认，或者有CLIA认证的实验室（等同的）出具的NF1突变检测报告。2)临床和影像学检查确认：根据临床NIH共识标准，至少满足以下7条中的2条NF1诊断标准：a.≥6个牛奶咖啡斑（cafe-au-laitmacules）（青春期前患者大于或等于0.5cm，青春期后患者大于或等于1.5cm）；b.腋窝或腹股沟雀斑；c.≥2个任何类型的神经纤维瘤，或≥1个丛状神经纤维瘤；d.视神经胶质瘤；e.两个或多个Lisch结节（虹膜错构瘤）；f.特征性的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）；g.一级亲属诊断为NF1。
3.患者应该满足以下标准之一：a.必须由研究者判断为在不引起实质性损伤的情况下不可完整手术切除，或手术风险高不适合手术，或患者拒绝手术。如由于包裹或靠近重要结构、有侵袭性或血管丰富。NF1必须或有可能引起造成有意义的并发症，如(但不限于)可能会影响呼吸道或大血管的头颈部病变，导致脊椎病的椎旁病变，导致神经压迫和功能丧失的臂丛或腰丛病变，可导致严重畸形(如眼眶病变)或显著毁容的病变，导致肢体肥大或功能丧失的病变，及疼痛性病变。b.既往接受手术治疗的患者，如果PN切除不完整，术后残留超过原发病灶的15%，或手术后复发，且在一个维度测量的病灶至少3cm，符合入组标准。手术至首次FCN-159给药至少间隔28天。
4.患者必须有一个可测量的病灶，定义为至少在一个维度上长度至少为3厘米，可接受MRI进行有效性评估。
5.患者（≥16岁）：Karnofsky体能水平≥70%；患者（＜16岁）：Lansky体能得分≥70%，见附件15。注：因PN继发瘫痪而被轮椅束缚的患者，当他们坐在轮椅上时，应被视为非卧床，允许入组。同样，由于气道PN需要机械通气支持，例如需要气管切开或CPAP的，而行动不便的患者也将被视为非卧床，允许入组。
6.凝血功能：国际标准化比值（INR)及活化部分凝血活酶时间（APTT)≤1.5ULN。
7.患者或及其法定监护人（如果患者＜18岁）能够理解和自愿签署书面知情同意书。
8.对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。
9.避免过多阳光暴露，并且在预期会阳光暴露的情况下愿意使用足量的防晒霜。
10.（ I 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14天内无红细胞输注）；血小板≥100×109/L（14天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐<1.5×ULN（基于年龄的血清肌酐见表）或肌酐清除率或放射性同位素GFR≥60ml/min/1.73m2。
11.（ II 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14天内无红细胞输注）；血小板≥75×109/L（14天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐<1.5×ULN（基于年龄的血清肌酐见表）或肌酐清除率或放射性同位素GFR≥50ml/min/1.73m2。

1.既往接受过如下治疗之一的患者：a.入组前3个月内接受过针对NF1化疗的患者，且正在进行治疗的毒副反应＞1级（脱发除外）。b开始FCN-159治疗前3周或至少5个半衰期内接受过药物或生物治疗（包括试验用药），视时间者为准（替普法尼（tipifarnib），吡非尼酮（pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（sorafenib）或其他VEGFR抑制剂）。c.接受FCN-159治疗前14天内接受过CYP3A4、CYP2C8和CYP2C9强效抑制剂或诱导剂（CYP2C8和CYP2C9中效诱导剂），皮肤外用除外。d.接受FCN-159治疗前7天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子。e.接受FCN-159治疗前4周内，接受过放射治疗，手术治疗或者免疫治疗的患者。f.接受FCN-159治疗前4周，参加过其他干预性临床试验的患者。g.既往使用司美替尼或任何其他MEK1/2抑制剂治疗(针对II期)。
2. 需要化疗、放疗或手术治疗的与NF1相关的恶性肿瘤，如中高级别视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。
3. 患者有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌，以及5年内无疾病证据的其他恶性肿瘤）。
4. 不能接受MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器或牙科矫正器，或由于干扰MRI上靶PN的体积分析）。
5. 未控制稳定的高血压（尽管有药物治疗）：a.成年患者：在现有抗高血压治疗下，重复检查提示收缩压或舒张压>140/90mmHg。b.儿科患者：血压（BP）大于或等于年龄、身高和性别的第95个百分位，如附录19所述。
6. 患者存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
7. 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
8. 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
9. 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：a.筛选期在研究中心进行3次12导联心电图（electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTc F> 470毫秒（女性），QTcF＞450毫秒（男性）；对于存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）。潜在延长QTcF间期的药物，见附件17。b.美国纽约心脏病学会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭；c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞；d.已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病。e.超声心动图检查显示。左室射血分数LVEF＜50%。f.＜50次/分心动过缓的患者。
10. 50岁以前有心脏猝死家族史的患者。
11. 入组前6个月内有任何急性神经系统病史(即颅内或蛛网膜下腔出血、中风、颅内创伤) 。
12. 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA 超过1000 IU/ml 或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV 阳性）。
13. 合并使用全剂量，抗凝药治疗(即维生素K拮抗剂、达比加群、水蛭素、直接因子Xa抑制剂) 或大剂量抗血小板治疗，允许使用阿司匹林≤81 mg/天, 预防性皮下（SC）肝素或SC 低分子肝素来预防血栓形成或肝素冲洗维持静脉导管通畅。
14. 怀孕或哺乳期妇女。
15. 已知对研究药物，其它MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。
16. 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。
17. 按照当前临床中心COVID-19 指南和要求无法亲自到访的。