Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd; AZD4552; DS-8201a）治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER2低表达、激素受体阳性的乳腺癌的研究

1.男性或女性患者：≥18岁
2.病理学记录的乳腺癌：
(a) 晚期或转移性乳腺癌
(b) 有HER2低表达或阴性表达史，定义为经有效试验方法测定的IHC 2+/ISH-或IHC 1+（ISH-或未检测）或IHC 0（ISH-或未检测）
(c) 根据发生转移性疾病后中心实验室检测结果证实为具有HER2低表达或HER2 IHC>0 <1+表达（见入选标准3）。
(d) 根据ASCO/CAP指南，既往从未报告为HER2阳性（IHC 3+或ISH+）。
(e) 根据ASCO/CAP指南（Allison et al 2020），在疾病转移的情况下有文件记录为HR+（ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%]）。如果患者在疾病转移后有多个ER/PgR结果，则采用最近的检测结果确认合格性。
3.必须有足够的肿瘤组织样本可用于中心实验室HER2评估和其他探索性生物标志物分析，并且首选FFPE组织块（基于疾病转移时或之后获得的强制性FFPE肿瘤样本）；要求随机化前最近一次采集的疾病转移时或之后的肿瘤样本符合第8.6.1节中规定的组织要求。如果无法获取存档样本，可接受新采集的活检样本。（更多详细内容请见第8.6.1节和实验室手册）
4.ECOG体能状态评分为0或1分。
5.在开始研究治疗前的末次全身治疗时或治疗之后，有影像学或客观疾病进展证据
6.符合下述情况之一：
(a)1线内分泌治疗 + CDK4/6抑制剂治疗6个月内，转移性疾病发生疾病进展，且研究者认为适合将化疗作为下一种治疗，或者
(b)既往至少已接受过2个线数内分泌治疗，可联合或不联合靶向治疗（如CDK4/6、mTOR或PI3-K抑制剂），且在治疗转移性疾病时必须发生疾病进展。
需要注意的是，关于既往ET要求的≥2线治疗：
-针对转移性疾病的单药抗CDK4/6治疗被认为是一个线数的治疗
-辅助ET治疗后前24个月内疾病复发被认为是一个线数的治疗；这些患者在转移情况下仅需要一个线数ET治疗
-终止或完成一整个辅助ET治疗后才出现进展，则该辅助治疗不被视为一个线数的治疗
-PARP抑制剂单药治疗不被视为一个线数ET治疗
-未发生疾病进展时，改变正在使用的药物的给药方案，或中止/重新开始相同的药物治疗，或在ET基础上增加靶向治疗（例如，在当前的芳香化酶抑制剂治疗方案中增加CDK4/6抑制剂）将仍被视为在同一治疗线数上。
7.既往未接受化疗治疗晚期或转移性乳腺癌。在新辅助或辅助治疗中接受化疗的患者有资格入组，前提是其无疾病间期（定义为从完成全身化疗至确诊晚期或转移性疾病诊断）>12个月。
8.筛选时预期寿命≥12周。
9.至少存在1处病灶，且该病灶既往未接受过放疗，病灶在基线时采用CT或MRI（适合准确重复测量）准确测量的长径≥10 mm（淋巴结除外，淋巴结短轴必须≥15 mm），或
仅有骨病灶的情况下，可通过CT或MRI或X线检查评估的不可测量病灶。如根据上文定义无可测量病灶，可接受能通过CT或MRI或X线检查评估的溶骨性或混合溶骨性骨病灶；不存在可测量病灶的情况下，有硬化/成骨性骨病灶的患者不符合资格。
10.随机化前28天内左心室射血分数≥50%。
11.随机化前14天内器官和骨髓功能合格。对于下面列出的所有参数，必须使用最新获得的结果以满足入选标准：
(a)血红蛋白≥9 g/dL，注：需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥9 g/dL的患者不合格。（筛选评估前1周内不得输注红细胞）
(b)中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3。（筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）
(c)血小板计数≥100000/mm3。（筛选评估前1周内不得输注血小板）
(d)基线时，如果无肝转移，总胆红素（TBL）≤1.5倍正常值上限（ULN），或存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）或存在肝转移时，总胆红素＜3倍ULN
(e)ALT和AST≤3倍ULN，肝转移患者＜5倍ULN。
(f)血清白蛋白≥2.5 g/dL
(g)肌酐清除率≥30 mL/min（用CG公式计算）
Cockcroft-Gault公式：
CLcr (mL/min) = [140－年龄（岁）×体重（kg）)72 × 血清肌酐（mg/dL） {女性数值×0.85}
(h)国际标准化比例（INR）或凝血酶原时间（PT）以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5倍ULN
12.随机化前有足够的治疗洗脱期，定义为：
(a)大手术：≥4周
(b)放射治疗，包括胸部姑息性立体定向放射治疗：≥4周（其他区域姑息性立体定向放射治疗≥2周）。
(c)激素疗法：≥3周
(d)免疫治疗（基于非抗体疗法）：≥3周
(e)对于小分子靶向药物：≥2周或5个半衰期，取二者中较长者
(f)基于抗体的抗癌治疗：≥4周，核因子κB受体活化剂配体（RANKL）抑制剂除外（例如，地诺单抗，用于治疗骨转移引起的并发症）
(g)氯喹/羟氯喹：≥14天
13.具有绝经后状态证据（第5.3节），或有未行绝育术男性伴侣的、性生活活跃且具有生育能力的女性其血清妊娠试验结果为阴性的证据。有生育能力的女性患者，在筛选访视必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为25 mIU/mL）；并且对于每次研究治疗给药前的尿β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验必须阴性。
具有生育能力的女性是指未进行手术绝育（即，行双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。
14.与未行绝育术男性伴侣性生活活跃且具有生育能力的女性患者，必须从筛选开始使用至少1种高度有效的避孕方法（表8），并且必须同意在研究治疗末次给药后7个月内继续使用此类预防措施。并非所有的避孕方法均高度有效。在研究治疗期间和研究治疗末次给药后至少7个月内女性患者必须避免捐献卵细胞和哺乳。在研究治疗期间和药物洗脱期（7个月），如果符合患者的意愿和日常生活方式，，可以接受真正的禁欲。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。
15.对于与具有生育能力的女性性伴侣性生活活跃的未绝育男性患者，从筛选至整个研究治疗期间和洗脱期（T-DXd末次给药后4个月、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇末次给药后6个月和卡培他滨末次给药后3个月）内必须使用含杀精剂的避孕套。在研究治疗期间和药物洗脱期，如果符合患者意愿和日常生活方式，可以接受真正的禁欲。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。强烈建议男性患者的女性伴侣在此期间也至少采用一种高效避孕方法，如表8所述。另外，在整个研究期间和洗脱期（T-DXd末次给药后4个月、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇末次给药后6个月、卡培他滨末次给药后3个月）内，男性患者应避免授精或捐献精子。如需保留精子，则应考虑在本研究随机化前进行。
16.自筛选期至整个研究治疗期间以及研究治疗末次给药后7个月内，女性患者不得捐献卵子或取出卵子自用。在此期间，应避免母乳喂养。如需保留卵子，则应考虑在本研究随机化前进行。

1.不适合接受研究者选择的化疗方案组的所有药物治疗。根据当地处方信息，有卡培他滨、紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇治疗禁忌症的患者不能入组研究。
2. 未能控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，未能控制或显著的心血管疾病，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响患者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。
3. 未能控制或显著的心血管疾病，包括下列任一情况：
(a)患者在随机化前6个月内有心肌梗死病史或症状性CHF（NYHA II至IV级）。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的患者应在随机化前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。
(b)未受控制的高血压
(c)未受控制和/或临床上重要的心律失常
(d)基于筛选期三次12导联心电图（ECG）结果平均值，采用Fredericia法校正的QT间期（QTcF）延长至>470 ms（女性）或>450 ms（男性）
4. 有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选期时影像学检查不能排除的疑似ILD/非感染性肺炎。
5. 患者在研究药物首次给药前14天内使用过免疫抑制药物，但使用鼻内和吸入性皮质类固醇者，或使用全身性皮质类固醇剂量低于10 mg/天泼尼松或与10 mg/天泼尼松相当剂量者除外。
6. 具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（即既往研究随机化前三个月内的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺病[COPD]、限制性肺部疾病、显著的胸腔积液等）和任何伴随肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎性疾病（即类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病等），和/或既往肺切除术（已完成）。
7. 未受控制的感染需要静脉抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物
8. 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和症状性、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的受试者可入选本研究。如果受试者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可纳入本研究。全脑放射治疗结束必须距研究随机化至少2周。
9. 活动性原发性免疫缺陷，已知存在人免疫缺陷病毒（HIV）感染，或活动性乙肝或丙肝感染。丙型肝炎抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者有资格入组研究。若当地法规或IRB/IEC要求，随机入组前参与者应接受HIV检测。
10. 研究药物首次给药前30天内接种减毒活疫苗（mRNA和非复制型腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。注意：如果入选，患者在研究期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。
11. 既往抗癌治疗后毒性未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线（脱发除外）。注：发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为在入组前至少3个月内未恶化至≥2级，并可通过标准治疗进行管理）的受试者可入选研究，例如：
-化疗引起的神经病变
-疲乏
-既往IO治疗的残留毒性：1级或2级内分泌疾病，可能包括：
（a）甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症
（b）1型糖尿病
（c）高血糖症
（d）肾上腺功能不全
（e）肾上腺炎
（f） 皮肤色素减退（白癜风）
12. 怀孕或哺乳期女性患者，或计划妊娠患者。
13. 已知患者对于原料药、药物制剂中的非活性成分或其他单克隆抗体有严重超敏反应史
14. 3年内存在另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：已充分切除的非皮肤黑素瘤、已治愈的原位疾病、其他已治愈的实体瘤或对侧乳腺癌。
15. 既往接受过抗HER2治疗
16. 既往接受过包含exatecan衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）的抗体偶联药物治疗
17. 之前已在一项T-DXd临床研究中接受随机分配或治疗，无论治疗分配情况如何。
18. 参加另一项临床研究并在研究治疗首次给药前30天内接受研究治疗或同时入组另一项临床研究，除非这是一项观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究的随访期间。值得注意的是，即在另一项临床研究中接受治疗的患者，如参加本研究应接受预筛选。
19. 存在物质滥用或研究者认为可能干扰患者参与临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学疾病，如，心理疾病。