评估口服tropifexor（LJN452）和licogliflozin（LIK066）联合治疗和各单药治疗对比安慰剂（ELIVATE）的疗效、安全性和耐受性的研究

1.参加研究前必须获得已经签署的知情同意书。
2.男性和女性受试者为18岁及以上（筛选访视时）
3.随机化前不超过6个月由中心阅片员进行的肝活检评估证实存在NASH伴纤维化，证据如下：
a.NASH，中心阅片员进行的筛选组织学评估NAFLD活动性评分（NAS）≥ 4，并且炎症和气球样变各至少1分
和
b.使用NASH CRN纤维化标准判定纤维化2期或3期
4.能与研究者良好沟通，理解并遵从研究的要求。

1.使用方案禁止的药物。
2. 妊娠或哺乳期女性。
3. 体重自合格肝活检以来较基线变化 > 5%。
4. 对研究药物或其辅料或相似化学类别药物有超敏反应史，或患有遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者
5. 使用方案中列出的允许使用的药物，但从筛选开始未接受稳定剂量（基线剂量的25%以内）和
a. 接受甲状腺激素、口服降糖药物、胰岛素、GLP-1激动剂和雌激素或含雌激素的避孕措施，基线访视前至少3个月，
b. 使用维生素E，基线前至少6个月
6. 当前或筛选前1年内连续3个月以上大量饮酒史。
a. 显著饮酒定义为女性平均超过20 g/日（14 U/周），或男性超过30 g/日（21 U/周）。酒精的“1 U”相当于一瓶（12盎司；355 ml）啤酒、一杯（4盎司；120 ml）葡萄酒或1次（盎司；30 ml）烈酒。
或
b. 酒精使用障碍识别测试（AUDIT）问卷评分 ≥ 8。
7. 糖尿病相关： a. 1型糖尿病 b. 控制不佳的2型糖尿病，定义为筛选时HbA1c ≥ 9.0% c. 使用胰岛素或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者筛选时HbA1c < 6.5%
8. 血小板计数 < LLN
9. 肝功能损害的临床证据，定义为存在以下任何异常：
a. 血清白蛋白 < LLN（见中心实验室手册）。
b. 国际标准化比值（INR）> ULN（参见中心实验室手册）。
c. ALT或AST > 5 × ULN（筛选期间2个数值中的任何一个）。
d. 总胆红素 > ULN（参见中心实验室手册）（筛选期间2个数值中的任何一个），包括Gilbert综合征。
e. 碱性磷酸酶 > 300 IU/L（筛选期间2个数值中的任何一个）。
f. 食管静脉曲张、腹水或肝性脑病史。
g. 脾肿大。
h. MELD评分 > 12
10. 其他形式的慢性肝病： a. 乙型肝炎，定义为存在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。 b. 丙型肝炎，定义为存在可检测水平的丙型肝炎病毒（HCV）RNA。 c. 自身免疫性肝病。 d. 原发性胆汁性胆管炎。 e. 原发性硬化性胆管炎。 f. 威尔森病。 g. α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏。 h. 血色素沉着病或铁超负荷。 i. 药物性肝病，根据典型暴露和病史定义。 j. 胆道梗阻。 k. 怀疑或证实肝癌。 l. NASH之外的任何其他类型的肝病。m. 甲型肝炎定义为存在HAV免疫球蛋白M（IgM）抗体（抗HAV IgM）
11. 肝移植史或计划进行肝移植。
12. 胆道分流病史。
13. 参与研究受试者有提示重大安全性风险的ECG异常诊断史或目前被诊断为ECG异常： a. 伴有临床意义的心律失常，如：持续性室性心动过速，和有临床意义的二度或三度房室传导（AV）阻滞未安装起搏器。 b. 治疗前筛选时静息QTcF ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 460 ms（女性）。 c. 有家族性QT间期延长综合征病史或已知有尖端扭转性室性心动过速的家族史。
14. 胰腺炎病史（急性或慢性）。
15. 淀粉酶和/或脂肪酶 > 3 X ULN。
16. 既往或计划（研究期间）进行减肥手术。
17. 计算的eGFR < 60 mL/min/1.73 m2（使用MDRD公式）。
18. 高钾血症定义为钾水平 > 5.2 mmol/L 。
19. 研究者评估的长期（> 3个月）使用过量非甾体抗炎药（NSAID）。
20. 随机化前6个月内发生过酮酸中毒、乳酸酸中毒或高渗性昏迷。
21. 除因创伤外的下肢截肢史（包括脚趾截肢）。
22. 糖尿病并发症、已知的外周血管疾病或可能增加截肢风险的具有临床显著神经病变。
23. 随机化前4周内发生症状性生殖器或尿路感染，或研究者确定受试者存在高风险（包括具有潜在免疫抑制的合并治疗），特别容易发生生殖器或尿路感染。
24. 慢性腹泻相关的胃肠道疾病近病史。
25. 任何特发性阴囊坏死病史和/或疑似特发性阴囊坏死，或研究者确定受试者具有高风险（包括具有潜在免疫抑制的合并治疗），特别容易发生特发性阴囊坏死。
26. 随机化前4周内发生过糖尿病足溃疡。
27. 炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）病史。
28. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性。如果当地法规允许和要求，将进行HIV抗原/抗体检测以确定HIV状态。
29. 过去5年内有任何器官系统恶性肿瘤史（皮肤处局灶性基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受治疗，无论是否有局部复发或者转移迹象。
30. 随机化前6个月内有药物滥用史或正在滥用药物的证据。
31. 随机化前5个半衰期内或30天内（以较长者为准）使用了其他试验药物。
32. 合格活检前6个月内暴露于任何其他研究性或近期批准的NASH治疗（2019年以后）（已知之前仅接受过安慰剂的患者可以纳入）。
33. 有生育能力的女性，定义为生理上具有妊娠能力的所有妇女，除非受试者在给药期间以及停止研究药物给药后的5天内（> 5倍终末半衰期）使用了高效的避孕方法。高效的避孕方法包括： a. 完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。不接受采用定期禁欲（例如，日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法）和体外射精作为避孕方法。 b. 使用试验药物前至少6周进行了女性绝育术（外科双侧卵巢切除术，加或不加子宫切除术）、子宫全切术或者输卵管结扎术。如果仅接受了卵巢切除术，则需已经通过激素水平随访评估，确认了其生育状态。 c. 男性绝育（筛选前至少6个月）。对于研究中的女性受试者，切除输精管的男性伴侣应是该受试者的唯一伴侣。 d. 使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕方式，例如激素阴道环或透皮激素避孕。 e. 如女性使用口服避孕药，应在开始接受研究药物前已稳定接受同一避孕药至少3个月。 f. 若女性连续12个月自然（自发）闭经并有适当临床体征（例如：年龄适当、有血管收缩症状史），或者至少6周前进行了外科双侧卵巢切除术（加或不加子宫切除术）、全子宫切除术或者输卵管结扎术，则认为该女性已经绝经，没有生育可能。如果仅接受过卵巢切除术，仅当通过激素水平随访评估确认其生育状态，才可视为无生育可能。如果当地法规偏离上述预防妊娠的避孕方法，则当地法规适用，并将在ICF中进行描述。对于性生活活跃的男性受试者；除非当地监管机构要求，否则不需要避孕。
34. 研究者认为会妨碍依从性或妨碍研究完成的任何其他情况。筛选期间，如果样本受损或有合理理由怀疑样本的不准确性，则可重复进行排除性实验室检测以确认合格性。