双特异性DART®蛋白MGD013（与PD-1和LAG-3结合）治疗不能切除或转移性肿瘤患者I期研究

1.能够在开始任何与研究相关的且不作为患者疾病的标准治疗一部分的检查或程序之前，提供知情同意和知情同意书。患者还必须自愿并且能够遵守研究程序，包括获取规定的研究样本。
2.年龄≥18岁
3.疾病状态标准
剂量递增期：患者患有经组织学证实、不可切除、局部晚期或转移性实体瘤（任何组织学类型），无已证实临床获益的获批治疗，或患者不耐受或拒绝标准治疗。
队列扩展期：患者患有经组织学证实、不可切除、局部晚期或转移性恶性肿瘤，无已证实临床获益的获批治疗，或患者不耐受或已拒绝下列标准治疗：
a. 在针对不可切除、局部晚期或转移性疾病的含铂化疗期间或之后发生进展的NSCLC。携带活化EGFR突变或ALK重排的NSCLC在接受现有EGFR或ALK靶向治疗（包括奥希替尼，治疗EGFR T790M突变的NSCLC）必须发生进展。在该人群中，单独的队列将入组符合以下要求的患者：
i. 检查点抑制剂初治NSCLC
ii. NSCLC在接受抗PD-1/PD-L1治疗期间或治疗后发生进展
b. SCCHN在接受含铂化疗治疗转移性或复发性疾病后发生进展，或在完成既往含铂药物治疗（用作新辅助治疗、同步放化疗或辅助治疗一部分）后6个月内发生疾病进展。在该人群中，单独的队列将入组符合以下要求的患者：
i. 检查点抑制剂初治SCCHN
ii. SCCHN在接受抗PD-1/PD-L1治疗期间或治疗后发生进展
iii. 食管上段或唾液腺肿瘤患者将不视为SCCHN。
iv. 因疾病复发而拒绝根治性切除术的患者有资格入选。
v. 患者必须愿意分别在筛选期间和周期1第56天（±7天）提供基线和治疗期间肿瘤活检的知情同意书。申办方医学监查员可根据医学禁忌症酌情对例外情况进行处理。
适用于SCCHN队列的其他要求包括：
c. 无可用治疗的晚期、转移性EOC患者可能获得临床获益。
d. 广泛期SCLC，含铂化疗后经影像学证实疾病进展。
i. 如果患者在研究药物首次给药日期前超过4周已完成手术和/或放疗，则允许存在脑转移。
ii. 只要在进入研究前至少4周时间，则允许对SCLC进行局部辐照；但是，在4周筛选期间，允许对骨转移灶进行单剂量姑息性放疗以控制疼痛。
4.疾病状态标准
e. 复发性或难治性DLBCL，无预期可产生临床获益的治疗选择。
i. 接受至少1种联合化疗方案治疗的复发性或难治性DLBCL，包括治疗性抗CD20抗体（例如利妥昔单抗、ofatumumab）和自体干细胞移植（必要时）。患者不适合或拒绝干细胞移植，如果在其他方面符合合格性标准，则可以入组。
ii. 原发性CNS淋巴瘤或未控制的脑转移患者无资格入选。
iii. 患者必须愿意分别在筛选期间和周期1第56天（±7天）提供基线和治疗期间肿瘤活检的知情同意书。申办方医学监查员可根据医学禁忌症酌情对例外情况进行处理。
iv. 入组该队列的至少10例患者必须既往接受过CD19定向CAR-T细胞治疗。
f. 局部晚期或转移性胆管上皮细胞癌在至少一种全身治疗期间或治疗后发生进展。肝内胆管上皮细胞癌、肝外胆管上皮细胞癌和胆囊癌患者有资格入组。
g. 局部晚期或转移性未感染或HBV或HCV相关HCC和Child-Pugh A肝硬化（见附录13）在获批可用的抗VEGF抑制剂治疗期间或治疗后发生进展。以下是对这些患者的额外要求：
i. 要求活动性HBV感染患者接受有效的抗病毒治疗，且筛选时病毒载量低于100 IU/mL。
ii. HCV感染患者无需接受抗病毒治疗。
iii. 活动性HBV和HCV合并感染的患者无资格入组。
iv. HDV感染或活动性HDV合并感染的患者无资格入组。
v. 有肝性脑病史的患者无资格入组。
vi. 通过体格检查测量，既往或当前存在任何有临床意义的腹水，且需要积极穿刺进行控制的患者无资格入组。仅通过影像学成像提示腹水的患者有资格入组。
vii. 接受活性药物或酒精滥用患者无资格入组。
h. 局部晚期或转移性宫颈癌在至少一种全身治疗期间或治疗后发生进展。
i. 局部晚期或转移性TNBC在至少一种全身治疗期间或治疗后发生进展。
j. MSI状态已知的局部晚期或转移性GC或GEJ，在至少一种全身治疗期间或之后发生进展。
5.疾病状态标准
k. HER2+队列：局部晚期或转移性HER2+局部晚期或转移性实体瘤。
l. 采用初始剂量递增步骤，将入组HER2+晚期实体瘤患者，无论来源器官如何。将在MTD（或MAD，如果未确定MTD）组入组其他HER2+亚组患者。
i. 对于所有患者，癌症必须在标准治疗后发生进展，或在已获批可用的HER2靶向疗法治疗HER2+GC、GEJ或BC患者期间或治疗后发生进展。
ii. 对于所有患者（不包括在MTD或MAD组入组的胃癌患者），
HER2阳性病史定义为 a. 经IHC判定为3+或经IHC判定为2+且原位杂交（ISH）阳性（根据美国病理学家协会/美国临床肿瘤学会2016年指南），或
b. 在最近的肿瘤活检中通过下一代测序进行HER2基因扩增。
iii. 对于在MTD或MAD组入组的HER2+GC或GEJ癌患者，适用以下附加要求： a. 患者必须既往仅接受过一线转移性GC或GEJ癌治疗（即二线患者）。 b. 必须专门按照HercepTestTM证明HER2阳性，在最近的肿瘤活检中，经IHC判定为3+或经IHC判定为2+且ISH阳性。 c. 已知MSI状态。d. 在入组的最多30例胃癌患者中，至少26例患者必须患有低微卫星不稳定性或微卫星稳定性肿瘤。
iv. HER2+队列中的所有患者必须愿意在筛选期间和周期3第1天前14天内提供基线和治疗中肿瘤活检的知情同意。申办方医学监查员可根据医学禁忌症酌情对例外情况进行处理。根据申办方的决定，在采集足量样本后，将不再执行该要求。
6.对患者可能在I期试验中接受的试验性治疗数量没有限制。
7.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1
8.预期寿命≥12周。
9.根据RECIST 1.1标准，为进行疗效评估，作为可测量的病灶必须满足以下任意一点：a）不位于既往放疗区域内，或b）在完成既往放疗后，研究入选之前，已有明确证据证明出现影像学进展。DLBCL患者必须有≥1处＞1.5 cm的可测量病灶，采用修订版国际工作组疗效评价标准（即Lugano分类）定义。
10.入组本研究的患者必须有已识别的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，以便能够使用免疫组化染色测定肿瘤样本中PD-1、PD-L1、LAG-3、MHC-II和Fcγ受体基因分型（HER2+队列）的表达。将回顾性分析这些研究结果，不会用于前瞻性确定方案合格性。
11.除HCC患者外，其他所有患者的可接受实验室参数如下：
a. 血小板计数≥75×103/μL，在研究药物治疗开始前28天内没有接受输血治疗
b. 中性粒细胞计数绝对计数≥1.5×103/μL，在研究药物治疗开始前28天内没有接受过任何生长因子治疗
c. ALT/AST≤3.0×ULN；对于伴有肝转移的患者，ALT和AST≤5×ULN
d. 总胆红素≤1.5×ULN，Gilbert综合征患者除外，但如果其结合胆红素在正常范围内，则可以入选
e. 肌酐＜2 mg/dL，或肌酐清除率计算值或测量值＞50 mL/min
12.HCC患者可接受的实验室参数如下：
a. 血小板计数≥60×103/μL，在研究药物治疗开始前28天内没有接受输血治疗
b. 中性粒细胞计数绝对计数≥1.0×103/μL，在研究药物治疗开始前28天内没有接受过任何生长因子治疗
c. 血红蛋白≥9.0 g/dL
d. ALT和AST≤5×ULN
e. 总胆红素≤3 mg/dL
f. 国际标准化比值（INR）≤2.3，或凝血酶原时间（PT）≤6秒，高于对照
g. 白蛋白≥2.8 g/L
h. 肌酐＜2 mg/dL，或肌酐清除率计算值或测量值＞40 mL/
13.有生育能力的女性患者（非手术绝育以及从月经初潮至绝经后1年）在研究药物首次给药前72小时内进行的尿液或血清妊娠试验结果必须呈阴性。如果有生育能力的患者禁欲，患者必须同意从签署知情同意开始禁欲，一直到研究药物末次给药后120天。如果开始性行为，患者必须同意从签署知情同意开始使用高效避孕方法，一直到研究药物末次给药后120天。
HER2+队列：患者必须同意从签署知情同意开始采用高效避孕措施，直至研究药物停药后7个月。
14.伴侣具有生育能力的男性患者必须使用屏障避孕法（即，避孕套）。此外，男性患者的伴侣从知情同意开始至研究药物停用后120天内，也应采用另一种方法避孕。
a. HER2+队列：患者必须同意从签署知情同意开始采用高效避孕措施，直至研究药物停药后7个月。
15.未妊娠或哺乳或预计在本研究的预期持续时间内（从预筛选或筛选访视开始至研究药物末次给药后120天）不会妊娠或生育。
16.在入组前既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-4）的患者中，为了有资格参加研究，与检查点抑制剂相关的毒性必须恢复至≤1级或基线水平。继发于检查点治疗且通过替代治疗控制良好的免疫相关内分泌病患者有资格参加研究。无论缓解情况如何，发生以下免疫检查点抑制剂相关AE的患者均无资格入组：
a. ≥3级眼部AE
b. 符合海氏法则标准的肝功能检查结果的变化（ALT/AST＞3×ULN，且总胆红素＞2×ULN，且无其他病因）
c. ≥3级神经毒性
d. ≥3级结肠炎
e. ≥3级肾毒性
f. ≥3级非感染性肺炎

1.患者出现中枢神经系统（CNS）转移的症状。有CNS转移既往史的患者必须接受过治疗，必须无症状，且在入组时不得符合以下任何条件：
a. 未使用针对CNS疾病的合并治疗（例如手术、放疗、皮质类固醇＞10 mg泼尼松/天或同等药物）。
b. 在针对CNS转移的既往治疗最后一天后至少14天，磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）显示无CNS转移进展
c. 无合并软脑膜疾病或脊髓压迫
2. 原发性CNS淋巴瘤患者无资格入组。
3. 有同种异体骨髓移植、干细胞移植或实体器官移植史。
4. 患者在过去2年内有任何已知或疑似自身免疫性疾病史（白癜风、已痊愈的儿童特应性皮炎、不需要全身治疗的银屑病除外），以及患者有Grave病史且目前临床和实验室检查甲状腺功能正常。排除I型糖尿病患者。
5. 研究药物给药开始前3周内接受过任何全身性化疗。研究药物给药开始前4周内接受过生物制剂或任何试验性治疗。
6. 在扩展期将排除既往接受过抗PD-1和LAG-3单克隆抗体联合治疗的患者。
7. 在研究药物开始给药前2周内接受过放疗。
8. 在研究药物开始给药前14天内接受过全身性皮质类固醇（＞10 mg/天泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物治疗。允许使用局部、眼用、吸入式或鼻用类固醇。允许生理性氢化可的松替代治疗剂量达40 mg/天（或等效剂量）。
9. 具临床意义的心血管疾病，包括但不限于：
a. 在研究药物开始给药前6个月内出现心肌梗死或不稳定型心绞痛
b. 在研究药物开始给药前6个月内出现卒中或短暂性脑缺血发作
c. 具有临床意义的心律失常
d. 未受控制的高血压：收缩压（SBP）＞180 mmHg，舒张压（DBP）＞100 mmHg
e. 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级III-IV级）。
f. 心包炎或有临床意义的心包积液
g. 心肌炎或有心肌炎史
h. 使用Fridericia公式按心率校正的QT间期（QTcF）延长＞480 msec。
i. HER2+队列：左心室射血分数（LVEF）＜50%，或机构正常值下限
10. 有临床意义的肺功能受损，包括但不限于感染性肺炎或需要持续辅助供氧以维持充分的氧合作用。
11. 患有活动性非感染性肺炎或具有非传染性的非感染性肺炎病史。
12. 具有临床意义的胃肠道疾病，包括：
a. 任何胃肠道穿孔病史，除非研究者评估过发病区域，不会有潜在的穿孔风险。
b. 在研究药物开始给药前4周内有具有临床意义的胃肠出血史。
c. 在研究药物开始给药前4周内有急性胰腺炎史。
d. 根据已知疾病的程度或严重程度和/或研究药物给药开始前4周内发生的具有临床意义的疾病复发，研究者认为憩室炎具有临床意义。
13. 在研究药物开始给药前7天内，存在需胃肠外治疗的活动性病毒、细菌感染或全身性真菌感染的证据。因活动性感染需要任何全身抗病毒、抗真菌或抗菌治疗的患者必须在开始研究药物给药前至少一周完成治疗。
14. 已知有人类免疫缺陷病毒阳性检测史或获得性免疫缺陷综合征史。
15. 已知有乙型肝炎或丙型肝炎感染史或已知乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原或丙型肝炎聚合酶链反应检测结果阳性。该排除标准不适用于HCC患者。
16. 第二原发性浸润性恶性肿瘤缓解期未超过2年，非黑色素瘤皮肤癌除外；经活检判定为宫颈原位癌或经巴氏涂片判定为鳞状上皮内病变；局限期前列腺癌（Gleason评分＜6）；或切除的原位黑色素瘤。
17. 在研究药物开始给药前4周内有外伤或大手术史。
18. 任何可能损害患者在研究中心接受或耐受计划治疗能力的严重基础疾病或精神疾病。
19. 已知对MGD013药品制剂中的重组蛋白、聚山梨酯80或任何辅料过敏。
20. 研究药物给药开始前4周内接种过任何活病毒疫苗。允许每年接种流感灭活疫苗。
21. 可影响理解和提供知情同意的痴呆或精神状态改变。
22. 囚犯或其他被拘留的人员。
23. 本研究的任何研究中心人员的直系亲属。
24. 研究者认为将导致患者不得参与研究或使研究结果混淆的任何问题。