评价HZ-A-018在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性研究

1.第一部分（I期）
入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
（1）年龄≥18 周岁，性别不限。
（2）患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
（3）3. KPS 评分≥60 分。
（4）经研究者判断，预期生存期超过3 个月。
（5）病理学诊断：
a) Ia 期：经病理学确诊的B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、原发玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），或既往原发病灶确诊为B 细胞来源的继发性CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
b) Ib 期：经病理学确诊的B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或既往原发病灶确诊为B 细胞来源的继发性CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
（6）可评估病灶（相关检查应在入组前14 天内完成）：
a) Ia 期：颅脑增强MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标（视力异常或玻璃体混浊或OCT 可见淋巴瘤病灶或眼内液IL-10 数值升高或IL-10/IL-6>1）。
b) Ib 期：颅脑增强MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合。
（7）既往抗肿瘤治疗：
a) Ia 期：复发/难治性PCNSL 或SCNSL 必须至少接受过一线针对CNS 病灶的含HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数；复发/难治性PVRL，必须至少接受过一次含HD-MTX 的系统性治疗或眼内治疗（玻璃体腔注射MTX/利妥昔单抗）。
b) Ib 期：复发/难治性PCNSL 或SCNSL 必须至少接受过一线针对CNS 的系统性治疗，不限制复发次数（如接受过HD-MTX 系统性治疗，则需治疗后曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用HD-MTX 治疗者）；初治PCNSL 或SCNSL，未接受任何针对CNS 的系统性治疗的治疗。
2.第一部分（I期）
（8）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1 级或正常（根据NCI CTCAE 版本5.0，脱发除外）。
（9）骨髓和器官功能符合以下标准：
a) 骨髓功能（筛查前14 天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：HZ-A-018单药组Ia 期：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
b) HZ-A-018 和HD-MTX 联用组（Ib 期）：中性粒细胞绝对值≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
c) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）；
d) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；
e) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl）。
（10）育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3 个月内禁止捐精。
（11）能够接受多次MRI/CT 以及腰椎穿刺检查。
（12） 吞咽口服胶囊无困难。
（13）依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
3.第二部分（II 期）
II期关键研究（单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群）
入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
（1）年龄≥18 周岁，性别不限。
（2）患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
（3）KPS 评分≥60 分。
（4）经研究者判断，预期生存期超过3 个月。
（5） 经病理学确诊的B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。
（6） 颅脑增强MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF 检查相符合。
（7）复发/难治性PCNSL 必须至少接受过一线针对CNS 病灶的含HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数，且受试者既往接受的含HD-MTX 方案需满足以下条件：至少4个周期或在治疗期间（任一周期内）发生疾病进展或不耐受。
（8）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1 级或正常（参考适用的CTCAE 分
级标准，脱发除外）。
（9）骨髓和器官功能符合以下标准：
a) 骨髓功能（筛选期血液学检查前14 天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）；c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；
d) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：C（r ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl）。
4.第二部分（II 期）
II期关键研究（单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群）
（10）育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3 个月内禁止捐精。
（11）依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、各类检查以及其它试验步骤。
5.第二部分（II 期）
II 期探索研究（单药RP2D 下扩展阶段，扩大目标人群）
除以下标准外，其余入选标准参照II期关键研究：
（1）经病理学确诊的B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、原发玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），或既往原发病灶确诊为B 细胞来源的继发性CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
（2）颅脑增强MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF 检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标（视力异常或玻璃体混浊或OCT 可见淋巴瘤病灶或眼内液IL-10 数值升高或IL-10/IL-6>1）。
（3）复发/难治性PCNSL 或SCNSL 必须至少接受过一线针对CNS 病灶的含HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数；复发/难治性PVRL，必须至少接受过一次含HD-MTX的系统性治疗或眼内治疗（玻璃体腔注射MTX/利妥昔单抗）。
（4）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1 级或正常（参考适用的CTCAE 分级标准，脱发除外）；若≥2 级，经研究者评估无治疗风险者可考虑入组。
（5）骨髓和器官功能符合以下标准：
a) 骨髓功能（筛选期血液学检查前14 天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L;
b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）;
c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN;
d) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：C（r ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl）。
注：若不符合上述标准，经研究者评估无治疗风险者可考虑入组。
6.第三部分（I 期延伸）
入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
1. HZ-A-018-102 I 期研究中正在接受研究药物治疗的受试者，在HZ-A-018-102 I 期研究关闭之前，若尚未疾病进展或未发生不可耐受的毒性且经研究者评估可继续获益。
2. 受试者已完成HZ-A-018-102 I 期研究的治疗结束访视相关检查。
3. 自愿签署本延伸扩展试验的知情同意书。
4. 受试者继续接受HZ-A-018-102 I 期研究相同的研究药物剂量。
5. 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在继续接受研究药物第一次用药前3 个月开始使用。男性受试者从继续接受研究药物治疗至停止治疗后3 个月内禁止捐精。

1.第一部分（I 期）
受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
（1）Ia /Ib 期：SCNSL 患者CNS 外病灶需要系统治疗者（CNS 外病灶经系统治疗缓解或
稳定者，经研究者谨慎评估后可考虑入组）。
（2） Ib 期：孤立眼侵犯的PCNSL 患者。
（3）在首次给药前4 周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为6 周内），2 周或5 个半衰期内（以短为准）使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中草药治疗，5 周或5 个半衰期内（以短为准）使用过单克隆抗体偶联药物治疗。
（4）首次给药前4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物；对于小分子靶向药物，如果受试者已经停止干预（已满足至少5 个半衰期）且退出研究，在没有安全性风险且不干扰研究药物评估的前提下，经研究者评估可以考虑入组。
（5）首次服药前4 周内接种疫苗（包括但不限于新冠、流感、肺炎、带状疱疹、乙肝等疫苗）。
（6） 每日需要使用>8mg 地塞米松或等效药物控制CNS 病情，或用药前14 天内持续使用
全身性肾上腺皮质激素用以控制非CNS 疾病。
（7） 同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。
（8） Ia /Ib 期：既往接受过BTK 抑制剂（共价或非共价）正规治疗后无效者，但正规治疗缓解后复发者经研究者谨慎评估后可考虑入组。
（9）首次给药前4 周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素K 拮抗剂等抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）或凝血障碍。
（10）首次给药前2 周内或研究期间需要使用中效或强效CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂治疗的。
2. 第一部分（I 期）
（11）有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）：
a) 首次给药前6 个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III 或IV 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）< 50%；
b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
c) 具有临床意义的QTc 期延长病史，II 度II 型房室传导阻滞或III 度房室传导阻滞或QTc 间期（F 法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）；
d) 房颤（EHRA 分级≥2b 级）；
e) 难以控制的高血压，经研究者判断不适合参加本研究。
（12）未经控制的活动性感染或需要静脉抗感染治疗者。
（13）患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA 阳性）或活动性梅毒或结核（活动性、稳定性、筛查阳性史、疑似）。
备注：非活动性HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性HBV 感染且持久抗HBV抑制（HBV DNA <各中心检测限）的受试者，以及HCV 已治愈的受试者可以入组。
（14） 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
（15）首次服用试验药物前1 周内进行过活检或6 周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。
（16）临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除或胃束带手术。
（17）曾接受过器官移植或异体干细胞移植。
（18）适合且准备进行自体干细胞移植。
（19）对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。
（20）首次给药前6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。
3. 第一部分（I 期）
（21） 既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。
（22） 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（适用于Ib 期， Ia 期由研究者评估后判断是否可以入组）。
（23） 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。
（24）对甲氨蝶呤过敏（仅适用于Ib 期）。
（25）酗酒或药物滥用。
4. 第二部分（II 期）
II期关键研究（单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群）
受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
（1）孤立眼侵犯的PCNSL 患者。
（2） SCNSL 患者。
（3）两年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，但是临床已治愈的皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌和甲状腺肿瘤除外。
（4）既往接受过BTK 抑制剂（共价或非共价）。
（5）首次服用试验药物前接受过其它药物或治疗方法：
4 周内接受过中草药[具有抗肿瘤适应症]的抗肿瘤治疗（如西黄丸、复方斑蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等）；
4 周内接受过化疗、放疗和重大手术等抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为6 周内）；
4 周内或5 个半衰期内（以短为准）接受过免疫治疗或靶向治疗（如美罗华至少洗脱15 天）；
5 周或5 个半衰期内（以短为准）使用过单克隆抗体偶联药物（ADC）治疗、100 天内接受过CAR-T 或CAR-NK 细胞治疗、3 个月内接受过自体干细胞移植、12 个月内接受过异体干细胞移植。
（6）首次给药前4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物；对于小分子靶向药物，如果受试者已经停止干预（已满足至少5 个半衰期）且退出研究，在没有安全性风险且不干扰研究药物评估的前提下，经研究者评估可以考虑入组。
（7） 首次服药前4 周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或需要在研究治疗期间的任何时间接种此类疫苗。
（8） 每日需要使用>8mg 地塞米松或等效药物控制CNS 病情，或用药前14 天内持续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非CNS 疾病。
（9）筛选期前2 个月内有活动性出血，或以治疗为目的正进行抗凝血治疗，或者研究者认为有出血倾向
（10）目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少1 周停药）可能延长QTc 间期的药物（如抗心律失常药）。
（11）目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少1 周停药）CYP3A4 /5 强效抑制剂或诱导剂。
5. 第二部分（II 期）
II期关键研究（单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群）
（12）有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）：
a) 首次给药前6 个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III 或IV 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）< 50%；
b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
c) 具有临床意义的QTc 期延长病史，II 度II 型房室传导阻滞或III 度房室传导阻滞或QTc 间期（F 法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）；
d) 房颤（EHRA 分级≥2b 级）；
e) 难以控制的高血压（收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg），经研究者判断不适合参加本研究。
（13）未经控制的活动性感染（病毒、细菌、真菌等，如感染性肺炎）或需要静脉抗感染治疗者。
（14） 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA 阳性）或活动性梅毒或结核（活动性、稳定性、筛查阳性史、疑似）。
备注：非活动性HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性HBV 感染且持久抗HBV抑制（HBV DNA <各中心检测限）的受试者，以及HCV 已治愈的受试者可以入组。
（15）有免疫缺陷病史，包括HIV 检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史（如自身免疫性肠炎、系统性红斑狼疮）。
6. 第二部分（II 期）
II期关键研究（单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群）
（16）首次服用试验药物前1 周内进行过活检或6 周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置除外。
（17）无法吞咽或处于活跃状态的胃肠道炎症、肠梗阻等，经研究者判断，存在影响药物服用和吸收的多种因素。
（18）首次给药前6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。
（19）筛选期存在有临床意义的肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎或既往有间质性肺病病史经研究者判断不适合参加研究者。
（20） 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（II 期关键研究由研究者评估后判断是否可以入组）。
（21） 妊娠期、哺乳期女性患者；或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性。
（22）已知对本药组分有过敏史者。
（23）研究者判定受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因不适合参加研究。
7. 第二部分（II 期）
II 期探索性研究（单药RP2D 下扩展阶段，扩大目标人群）
除以下标准外，其余排除标准参见II期关键研究：
（1）孤立眼侵犯的PCNSL 患者或PVRL 可入组。
（2）SCNSL 患者CNS 外病灶需要系统治疗者（CNS 外病灶经系统治疗缓解或稳定者，经研究者谨慎评估后可考虑入组）。
8. 第三部分（I 期延伸）
受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
（1）如果继续使用研究药物可能会发生安全性风险。
（2）完成HZ-A-018-102 I 期临床试验后已开始新的其他抗肿瘤治疗。
（3） 完成HZ-A-018-102 I 期临床试验后作为患者参加其他干预性临床试验（如药物、疫苗、器械等）。