口服 Infigratinib 对比吉西他滨联合顺铂治疗伴有 FGFR2 基因融合/易位的胆管癌的III期研究

1.经组织学或细胞学确认的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。胆囊癌或肝胰管壶腹癌不符合入选资格。
2.具有经当地或中心实验室于治疗前采集的肿瘤组织检测的既往书面报告，证实存在FGFR2融合/重排。
3.能够提供具有充足的肿瘤存档组织样本，供中心实验室采用下一代测序技术（NGS）进行 FGFR2 融合/重排分子学确认。如果未提供存档组织样本，也可以递交新采集（随机分组前）的肿瘤活检样本。注：所有入组受试者均需经NGS中心实验室确认存在FGFR2融合/重排，但是并不要求受试者在入组研究前获得中心实验室的确认。
4.允许既往接受以下治疗（如适用），但须已从这些治疗中完全恢复，以便根据研究者评估，合理预期受试者是否可以耐受研究治疗（吉西他滨/顺铂或Infigratinib）： a. 非根治性手术（仅限 R2 切除术 [切缘残留肉眼可见的癌灶] 或姑息性旁路手术）
b. 根治性手术，术后出现不可切除需要全身性化疗的复发迹象
c. 对局限性癌灶的辅助放疗（联合或不联合放射增敏性低剂量化疗），在患者入选本研究前又出现了明确的疾病进展
d. 辅助或新辅助化疗完成末次给药后> 6 个月，且本研究随机分组前复发
e. 以吉西他滨为基础的化疗（详见附录5 [第17.5节]）治疗晚期/不可切除或转移性胆管癌（≤ 1 个周期） i. 从急性毒性中恢复至允许开始顺铂联合吉西他滨治疗的程度（中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1000/mm3（≥ 1.0 × 109/L）；血小板≥ 100,000/mm3（≥ 100 × 109/L） ii. 化疗末次给药后至少 7 天且在随机分组前进行基线肿瘤评估 iii. 化疗末次给药至随机研究治疗开始之间的时间窗必须≥ 14 天且≤ 5 周
f. 光动力学治疗，患者在治疗后局部病灶或新发转移灶出现明确的疾病进展证据。
5.年龄 ≥ 18 岁，性别不限。
6.东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态评分 ≤ 1。
7.预期寿命 > 3 个月。
8.能阅读和/或理解本研究的相关说明，并签署机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书。
9.能够吞咽口服药物并能将药物保留在体内。
10.愿意并有能力遵从访视计划、治疗计划和实验室检查计划。
11.如果是有生育能力的女性 (WOCBP)，则研究药物首次给药前 7 天内妊娠试验必须呈阴性。已经手术绝育（在使用研究药物前至少 6 周切除全子宫、结扎双侧输卵管或切除双侧卵巢），或者已经停经且有适当的临床资料显示已至少 12 个月未有任何月经性出血（包括月经血、不规则出血、点滴出血等）且不存在任何其他闭经原因（例如，激素治疗、既往化疗）的女性，被视为不具有生育能力。
WOCBP 和性伴侣是 WOCBP 的男性必须同意在接受研究药物期间直至停用Infigratinib后 1 个月或吉西他滨/顺铂末次给药后6个月（或根据当地药物说明书和机构标准化的临床实践原则）采取屏障避孕法联合另一种高效避孕措施（Clinical Trials Facilitation Group ，2014；请见附录3 [第17.3节]）。如果完全禁欲与受试者首选的日常生活方式相符，完全禁欲也被认为是一种高效避孕措施。周期性禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温避孕法、排卵后安全期避孕法）以及性交中断法均不是合格的避孕措施。
有性生活的男性必须在接受药物期间直至停用Infigratinib后 1 个月或吉西他滨/顺铂末次给药后 6 个月（或根据当地药物说明书和机构标准化的临床实践原则）使用避孕套，且在此期间不得生育。已做过输精管结扎的男性以及与男性伴侣性交的男性也须使用避孕套，以防药物通过精液传递。

1.曾因不可切除的局部晚期或转移性胆管癌接受任何全身性抗癌治疗，以下情况除外：
a. 允许既往新辅助治疗或辅助治疗，且在新辅助治疗或辅助治疗最后日期后 ≥ 6 个月时具有医疗资料记录存在疾病复发。
b. 在随机分组前，允许接受1个周期的含吉西他滨的化疗用于局部晚期或转移性胆管癌（详见附录5 [第 17.5节]） 。
2. 有肝移植史。
3. 既往或当前接受促分裂原活化蛋白激酶（MEK）或选择性 FGFR 抑制剂治疗。
4. 存在与基础疾病有关的神经系统症状，需要增加皮质类固醇剂量。注：允许为了管理中枢神经系统肿瘤而使用类固醇，但在患者随机分组前至少 2 周，类固醇的剂量必须已保持稳定或降低剂量。
5. 过去 3 年内曾有其他原发性恶性肿瘤史，但已充分治疗的宫颈原位癌或皮肤非黑色素瘤或任何其他已根治性治疗或处于监测期且预期不需要在本研究期间接受复发治疗的恶性肿瘤除外（例如，局部低危前列腺癌）。
6. 存在任何其他的据研究者判断会使受试者无法安全地参加本临床研究或无法遵从临床研究程序的医疗状况。
7. 当前存在视网膜或角膜异常/角膜病变证据，包括但不限于经眼科检查证实的大疱性/带状角膜病变、炎症或溃疡，角结膜炎或糖尿病视网膜病变。如果受试者的眼科疾病没有症状且被研究者评定为对参加研究几乎没有影响，则可入选本研究。
8. 既往有广泛组织钙化史和/或当前存在广泛组织钙化证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌、脉管系统和肺的钙化，但淋巴结钙化、轻度肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化除外。
9. 存在可能会显著影响 Infigratinib 吸收的胃肠道 (GI) 功能损伤或胃肠道疾病（如溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除等）。
10. 当前存在内分泌钙/磷平衡失调证据，如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除史、肿瘤溶解、肿瘤性钙质沉着症等。
11. 当前正在接受或计划在参与本研究期间接受已知具有中效或强效 CYP3A4 诱导作用或抑制作用的药物或可增加血清磷和/或钙浓度的药物。受试者不可接受酶诱导性抗癫痫药物，包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和扑米酮。有关详细内容，请参见附录2（第17.2节） 。
12. 在研究药物首次给药前 7 天内食用过葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚混合物、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橙或含这些水果的果汁的食品。
13. 存在骨髓功能不足：
a. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,000/mm3 (1.0 × 109/L)
b. 血小板< 100,000/mm3 (<100 × 109/L)
c. 血红蛋白< 8.5 g/dL；允许输血支持的条件是在随机分组前> 1周，且血红蛋白保持稳定 。
14. 存在肝肾功能不全：
a. 总胆红素> 1.5 倍正常值上限 (ULN)（对于确诊患有Gilbert综合征的患者，直接胆红素必须≤1.5 × ULN，且入组需要经过医学监查员的批准）
b. AST/血清谷草转氨酶 (SGOT) 和 ALT/血清谷丙转氨酶 (SGPT) > 2.5 × ULN（若胆管癌已累及肝脏，则为 AST 和 ALT > 5×ULN）
c. 肌酐清除率计算值（使用Cockcroft-Gault公式[Cockcroft and Gault 1976]）或测得值< 45 mL/min（或值≥45 mL/min，根据当地药物说明和研究机构指南排除给予顺铂） 。
15. 淀粉酶或脂肪酶>2.0 × ULN
16. 磷升高或血清钙异常，或钙磷乘积≥55 mg2/dL2 （计算指南参见第9.3节）：
a. 无机磷> 1.1 × ULN
b. 总校正血清钙> 11 mg/dL或< 8 mg/dL
17. 存在有重要临床意义的心脏疾病，包括以下任何一：
a. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级 ≥ 2B 级）或控制不佳的高血压（参见欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南 [Williams et al., 2018]）
b. 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 5.0版本评定为 ≥ 2 级的室性心律失常、心房颤动、心动过缓或传导异常
c. 在研究药物首次给药前 ≤ 3 个月内发生过不稳定型心绞痛或急性心肌梗死
d. QTcF > 470 msec（男性和女性）。注：如果第一次 ECG 的 QTcF > 470 msec，则总共做 3 次 ECG，彼此应间隔至少 5 分钟。如果这 3 次连续的 QTcF 结果的平均值 ≤ 470 msec，则认为受试者符合入选资格
e. 已知有先天性长 QT 综合征病史
18. 近期（研究药物首次给药前≤ 3 个月）发生过短暂性脑缺血发作或中风。
19. ≥ CTCAE（5.0）2 级听力下降
20. ≥ CTCAE（5.0）2 级神经病变。
21. 怀孕女性或哺乳期女性；怀孕是指从受孕后开始到妊娠结束为止，如果尿液或血液人绒毛膜促性腺激素化验结果为阳性，则证实怀孕。
22. 已知患有高微卫星不稳定性（MSI-H）疾病，由经治的研究者决定，根据标准化治疗方案存在其他非研究性治疗。
23. 已知对吉西他滨、顺铂、降钙药物、Infigratinib或其辅料有任何过敏反应。
24. 根据当地药品说明书或研究机构标准治疗原则，存在顺铂或吉西他滨治疗禁忌。
25. 在研究药物首次给药前的14天内，接受过具有任何抗癌活性的中草药或中成药治疗。
26. 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗，或计划在参与本研究期间接种活疫苗。