评价BEBT-209在患有晚期乳腺癌女性中的I期临床试验

1.年龄：≥18 岁;
2.确诊为的HR+/HER2-乳腺癌女性患者，有局灶性复发或转移的证据，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗。
3.月经状态:
3.1剂量递增阶段、Ib阶段联合来曲唑、联合氟维司群一线治疗入组受试者要求为达到绝经状态或接受LHRH激动剂治疗的女性患者；
3.2 Ib阶段单药治疗和联合氟维司群二线/三线治疗入组受试者要求为绝经后、绝经前/围绝经期和停经女性患者；满足以下任一条者，都可认为达到绝经状态（绝经前/围绝经期女性患者同意使用伴随用药促黄体生成素释放素（LHRH激动剂），且在开始研究 给药首次给药前至少28±2天开始接受LHRH激动剂治疗可认为符合入选标准3.1（首次给药前已使用 LHRH激动剂时间≥21天但<26天的，若激素水平符合条件可认为符合入选标准3.1）： 既往接受双侧卵巢切除术； 年龄≥60岁；年龄＜60岁，自然停经≥12 个月，在近一年内没有接受化疗、他莫西芬、 托瑞米芬或卵巢去势的情况下，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）水平在绝经后范围内（结合各研究中心参考范围判断）；年龄＜60岁，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）水平连续两次在绝经后范围内（结合各研究中心参考范围判断）；不满足以上绝经标准被认为是处于绝经前或围绝经期；
4.既往治疗（治疗线数和相应月经状态定义参考了Ribociclib III期临床研究（NCT02422615）、abemaciclib II期临床 研究（Clin Cancer Res. 2017 September 01; 23(17): 5218–5224）、Palbociclib联合氟维司群临床研究 （NCT02738866）。）：
4.1 剂量递增阶段要求接受过标准治疗失败或不适用标准治疗的患者；
4.2 Ib阶段单药组：既往接受抗雌激素治疗失败及接受最少1个化疗方案的治疗；
4.3 Ib阶段联合来曲唑组要求既往未接受过任何针对局灶性复发或转移性ER+乳腺癌的一线治疗；
4.4 Ib阶段联合氟维司群组既往治疗必须符合以下条件之一：
4.4.1 绝经前/围绝经期/绝经后患者均可以入组，要求绝经前/围绝经期患者需同时使用促黄体生成素释放素 （LHRH激动剂）；
4.4.2 辅助内分泌治疗（AI或TAM）中或停用后12个月内影像学证实进展；
4.4.3 首次复发转移内分泌治疗期间或停用1个月内影像学证实进展；
4.4.4 复发或转移阶段患者在内分泌治疗基础上允许接受不超过1线化学治疗。
5.有RECIST V.1.1定义的可测量病灶，或者仅有溶骨性骨转移灶（由研究者根据临床表现进行判断）。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶。
6.ECOG 评分0-2分。
7.有充足的器官和骨髓功能，定义如下：ANC≥1,500/mm3（1.5x10^9 /L）；血小板≥100,000/mm3（100x10^9 /L）；血红蛋白≥9g/dL（90g/L）；ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN；血清肌酐≤1.5 x ULN 或估计的肌酐清除率≥60mL/min（根据 Cockcroft and Gault 公式）。
8.既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCICTCAE 版本 5.0 ≤1级（脱发或 研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外） 。
9.育龄期女性受试者必须在开始研究用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后1个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）。
10.经过全面的了解，愿意签署知情同意书。

1.合并任何其他恶性肿瘤（经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外）。
2. 具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）；炎性乳腺癌。
3. 已知或有症状的活动性 CNS 转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。
4. 首次给药前4周内进行过大手术、化学治疗、放射治疗、任何研究性药物或其他抗癌治疗。
5. 在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是 CYP3A4 强效抑制剂/诱导剂的药物；已知显著延长QT间期的药物。
6. 既往接受CDK4/6抑制剂治疗。
7. 既往接受氟维司群、依维莫司治疗患者不能入组队列4、5。
8. QTc 间期> 480msec（基于三次筛查心电图[ECGs]的平均值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。
9. 无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用。
10. 既往合并心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NCICTCAE版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）。
11. 活动性炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或任何上段胃肠手术包括胃切除术；已知有吸收不良综合症或 其他可能损害BEBT-209吸收的情况。
12. 已知对来曲唑、氟维司群、BEBT-209胶囊的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。
13. 有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝 e抗原 （HBeAg）阳性，且HBV DNA≥2000IU/ml（相当于10^4 拷贝/ml）；活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA高于检测下限。
14. 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。
15. 近期有主动自杀意念或行为。