AVA-ITP 三期临床试验

1.核心研究：年龄≥18岁，<80岁的男性或女性。
2.确诊为慢性原发免疫性血小板减少症（持续时间≥12个月）和2次血小板计数的均值<30×109/L（单次计数不可以>35×109/L）的受试者。此外，外周血涂片结果应支持ITP的诊断，未有表明其他血小板减少症病因的证据（如假性血小板减少症、骨髓纤维化）。体格检查结果不应显示除ITP外任何可能引起血小板减少症的疾病。
3.既往接受过1种或以上ITP治疗（包括但不限于糖皮质激素、免疫球蛋白、硫唑嘌呤、达那唑、环磷酰胺和/或利妥昔单抗）的受试者。
4.受试者必须在3年内有对一种既往ITP治疗有反应（血小板计数>50×109/L）或有与ITP一致的骨髓检查，以便排除骨髓增生异常综合征（MDS）或血小板减少症的其他病因。
5.凝血酶原时间不超出正常值范围的±3s（或者国际标准化比率必须在正常范围的80%至120%以内），活化的部分凝血活酶时间不超出正常值范围的±10s，没有高凝状态史。
6.筛选期最后一次血常规检查：
血红蛋白：血红蛋白≥100 g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10 9/L
7.育龄期女性（除非她们处于绝经后状态，至少连续12个月闭经，或已经接受绝育手术（即双侧输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术，在给药前至少1月进行））在研究入组前30天内不得有无保护性交，必须同意在整个研究期限内和研究药物停药后30天内采取高效避孕措施（如禁欲、宫内节育器、避孕套+杀精剂或避孕套+带杀精剂的隔膜等双屏障法、避孕药植入剂/注射剂或有确诊无精子症的输精管切除伴侣）。如果受试者目前处于禁欲状态，希望在研究期间或研究药物停药后30天内有性行为，则受试者必须同意使用如上所述的双屏障方法。使用激素避孕药的女性必须在给药前至少4周服用稳定剂量的相同激素避孕药，在研究期间和研究药物停药后30天内必须继续使用相同的避孕药。
8.提供书面知情同意书。
9.愿意并能够依从研究方案的要求。
10.扩展研究：在随机化阶段完成了6周研究治疗的受试者，或者
11.由于缺乏治疗效果提前终止了核心研究的受试者（参见研究药物停药）
12.研究者确定，受试者参与核心研究期间没有发生明显的安全性或耐受性问题。

1.诊断为继发性免疫性血小板减少症，或有系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征病史；
2. 研究者判断，认为不能或不愿意依从研究方案要求或给出知情同意书的受试者；
3. 有骨髓增生异常综合征（ MDS ）、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、白血病病史；
4. 筛选前6月内有任何动脉或静脉血栓形成史（卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、深静脉血栓形成或肺栓塞），并有下列2种以上的危险因素：含雌激素的激素替代疗法或避孕疗法、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、高血压药物、肿瘤、遗传性血栓形成疾病（如因子V Leiden、抗凝血酶III缺乏等），任何其他动脉或静脉血栓形成家族史，或筛选开始时正在使用抗凝剂或抗血小板药物的患者；
5. 筛选前6月内有严重心血管疾病史的受试者（如NYHAIII/IV级充血性心力衰竭、增加血栓栓塞事件风险的心率失常[如房颤] 和心绞痛，进行过冠状动脉支架置换、血管成形术、冠状动脉搭桥术的受试者）；
6. 乙型肝炎病毒表面抗原阳性且乙型肝炎病毒DNA拷贝数超过1000IU/ml，丙型肝炎病毒抗体阳性，有急性肝炎、肝硬化、门静脉高压或慢性活动性肝炎病史的受试者；
7. HIV抗体阳性；
8. 合并恶性肿瘤疾病的受试者(临床治愈的子宫颈原位癌、鳞状上皮癌或皮肤基底细胞癌除外)；
9. 在随机化前的1周内使用免疫球蛋白（IVIg）；
10. 在随机化前的1周内接受过血小板输注；
11. 在随机化前的4周内使用环磷酰胺或长春花碱类给药方案；
12. 在随机化前的4周内使用过TPO类药物治疗，包括但不限于rhTPO或艾曲波帕；
13. 已知对TPO类药物疗效不佳；
14. 目前接受糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗，在随机化前4周内未能维持稳定剂量或在随机化4周前未完成这些治疗的受试者；
15. 目前接受霉酚酸酯（MMF）、环孢素A（CsA）或达那唑治疗在随机化前12周内未维持稳定剂量或在随机化前4周以上未完成这些治疗的受试者；
16. 在随机化前的12周内接受脾切除术或使用利妥昔单抗；
17. 血肌酐>1.2倍正常值上限（ULN）或白蛋白<0.9倍正常值下限（LLN）；
18. 丙氨酸转氨酶（ALT）或 天冬氨酸转氨酶（AST）水平>3倍ULN，或总胆红素>2倍ULN；
19. 妊娠（β-hCG检查结果阳性）或哺乳期女性；
20. 已知对阿伐曲泊帕或其任何辅料过敏的受试者；
21. 研究者判断不适合参加本试验的受试者；
22. 在随机化前30天内已参与另一项研究性试验的受试者；
23. 扩展研究阶段：依据研究者判定，受试者参与扩展研究不安全；
24. 研究者判定，受试者不能或不愿意依从研究方案要求；
25. 在扩展阶段入组时正接受下列药物或治疗的受试者：利妥昔单抗、脾切除术、其他TPO激动剂