评估重组人源化抗HER2双特异性抗体KN026联合哌柏西利+氟维司群治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的有效性、安全性和耐受性的II期临床研究

1.受试者自愿参与并签署知情同意书
2.年龄≥18岁的男性或绝经后女性受试者（在试验治疗开始前至少4周起开始接受卵巢功能抑制剂，如黄体生成素释放激素（LHRHa）类似物等，并计划在研究期间继续接受卵巢功能抑制剂的激素受体阳性患者允许入组 )。绝经后女性定义为以下标准的至少其中之一：
年龄≥60岁；
年龄<60岁，在无其他病理或生理原因的条件下，至少连续12个月停止规律月经；血清雌二醇和FSH水平达到绝经后女性的实验室参考范围内；
经证实双侧卵巢切除；
经医学证实的卵巢衰竭；
3.经组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期复发不可切除、不能根治的乳腺癌；
4.基于确诊局部晚期不可切除或转移性疾病时采集的肿瘤组织，评估为HER2阳性肿瘤。HER2阳性定义为IHC 3+和/或FISH检测的HER2基因扩增。由当地实验室确定的HER2状态可用于确定本研究的入选资格，但组织样本必须提交至申办方指定的中心实验室以确认HER2状态；
注: 入组时HER2状态可以由本地实验室或中心实验室确认并用于入排标准评价，如果HER2状态由本地实验室确认则必须同时提供病理切片至申办方指定中心实验室进行复核；本地实验室及中心实验室不仅需要报告HER2基因是否有扩增，还应注明HER2/CEP17值和/或HER2拷贝数/细胞值；
5.既往接受过至少一线抗HER2靶向治疗（既往经辅助治疗、局部晚期复发不可切除或转移性乳腺癌的治疗必须包括紫杉烷和曲妥珠单抗）；经证实局部晚期不可切除或转移性乳腺癌出现疾病进展，或在完成辅助治疗后12个月内证实疾病进展；
注：对于局部复发的受试者需要确认不能接受根治性治疗；
6.根据RECIST 1.1标准，基线至少有1个可测量病灶。如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；
7.基线左心室射血分数（LVEF）≥50%，由超声心动图（ECHO）测定，无ECHO时才使用心脏放射性核素扫描（MUGA）测定；
8.ECOG评分为0或1；
9.在首次试验治疗前7天内实验室检测满足以下标准：
血液学检查：ANC≥1.5 × 109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL；血小板≥100 × 109/L；
肾功能：肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）；
肝功能：总胆红素≤1.5 × ULN（Gilberts综合征或肝转移受试者 ≤2.5 × ULN）；ALT和AST≤3.0 × ULN（Gilberts综合征或肝转移受试者 ≤5.0 × ULN）；INR或aPTT≤1.5×ULN；
10.预期寿命≥3个月；
11.若男性受试者的伴侣有生育能力，应愿意从首次研究治疗至试验治疗结束后24周采取高效避孕措施（年失败率低于1.0%）。

1.未经治疗的活动性脑转移或软脑膜转移。如果受试者接受治疗且临床稳定至少4周，且无新发脑转移或脑转移增大的证据，并且在首次试验治疗前停用类固醇类药物（用于治疗脑转移）7天，则受试者可以入组；
2. 未能控制的肿瘤相关疼痛。需要麻醉性镇痛药的患者必须在首次试验治疗前接受稳定方案治疗至少2周；
3. 在试验首次给药前4周或5个半衰期（以较短者为准，但至少2周）内接受过任何其他干预性临床试或接受过其他抗肿瘤治疗，包括已批准抗肿瘤适应症的中药和乳腺癌内分泌治疗药物；
4. 在试验首次给药前4周内接受过重大手术（诊断性活检除外）和/或如果受试者在试验首次给药前4周内未从手术中完全恢复；
5. 在试验首次给药前3个月内接受过根治性放疗。在试验首次给药前4周内，不得使用超过30%的骨髓放疗或大范围放疗。适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经压迫的转移）或无症状的转移性病变（例如，如果进一步生长，可能引起功能缺陷或难治性疼痛）应在首次试验给药前进行治疗，患者应从放疗的影响中恢复；
6. 未控制的≥2级的高钙血症（CTCAE 5.0）或症状性高钙血症需要持续接受双膦酸盐治疗；
7. 首次给药前14天内需要连续7天接受皮质激素（>10 mg/天甲泼尼龙，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；吸入或局部应用激素、或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗除外；
8. 既往接受过任何CDK抑制剂、依维莫司或作用机制为抑制PI3K-mTOR通路的任何药物；
9. 目前正在使用已知是强效CYP3A4抑制剂的食物或药物、强效CYP3A4诱导剂的药物以及可延长QT间期的药物；
10. 有下列蒽环类药物累积剂量暴露史：多柔比星或脂质体多柔比星>360 mg/m2；表柔比星>720 mg/m2；米托蒽醌>120 mg/m2，伊达比星>90 mg/m2；其他单个或多个蒽环类药物等当量换算>360 mg/m2多柔比星；
11. 本研究首次用药前5年内合并其它恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10 ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌；
12. 患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况：
活动性HBV或HCV感染；
已知HIV感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史；
活动性结核感染；
在试验首次给药前2周内发生活动性感染，需要系统使用抗生素；
间质性肺疾病，或需要口服或静脉注射糖皮质激素辅助治疗的非感染性肺炎病史；
活动性心血管疾病或心血管功能障碍病史，包括以下任何一种：
在试验首次给药前6个月内心绞痛、症状性心包炎、心肌梗死、冠状动脉/外周动脉搭桥术、脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）或症状性肺栓塞病史；
充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会心功能分级III级-IV级）；证实存在心肌病；
既往HER2靶向治疗（辅助/新辅助治疗，局部晚期或转移性疾病）期间或之后LVEF下降至<50%或绝对下降超过15%的病史；
需要药物治疗的严重心脏心律不齐（Fridericia公式校正的QTc>470 msec）、起搏器植入、既往诊断为QT间期延长、Brugada综合征或尖端扭转型室速；其他持续存在的≥CTCAE 2级的心律不齐；持续存在的任何级别的房颤；
标准治疗无法控制的高血压（未稳定至150/90 mmHg）；
吞咽困难、或可能显著改变哌柏西利吸收的胃肠道（GI）功能损伤或GI疾病，例如有可能导致肠盲袢的胃肠道手术史和具有临床意义的胃轻瘫、短肠综合征、未消退的恶心、呕吐、活动性炎症性肠病或≥CTCAE 1级的腹泻的患者；
既往接受过造血干细胞移植或实体器官移植；
13. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别）；
14. 已知对抗体药物有重度超敏反应（CTCAE分级≥3级）、任何速发过敏反应史、未能控制的哮喘（即≥3项部分可控制特征）或任何重度药物超敏反应史（例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；
15. 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于中到大量胸/腹水/心包积液、难以纠正的胸/腹水/心包积液、精神类疾病、未经手术和/或放疗治疗的脊柱压缩性骨折等。